Basándonos en la información que aportan una guía de práctica clínica (GPC)(1), un documento de consenso(2), dos sumarios de evidencia(3,4) y recientes revisiones sistemáticas(5-8), es escasa y controvertida la evidencia que apoya la utilización del ácido 5-aminosalicílico mesalazina (mesalamina en USA) en pacientes con enfermedad de Crohn (EC).
Aunque no hay un claro consenso entre los documentos consultados, podría estar indicada en dosis altas (efectividad aparentemente similar a la de budesonida) para inducir la remisión en pacientes con síntomas de actividad leves y en los cuales no están indicados los corticoides, están contraindicados o el paciente rechaza tomarlos. Más dudas hay en cuanto a si tendría algún papel como tratamiento de mantenimiento de pacientes con EC en fase de remisión.
La GPC de la “World Gastroenterology Organisation” sobre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) actualizada en 2015(1) plantea que los datos sobre mesalazina (mesalamina) en la EC siguen siendo limitados y establece que:
- En los pacientes con EC ileocecal leve o EC de colon derecho que rechazan o no pueden tolerar los corticosteroides, o en los que los corticosteroides están contraindicados, los 5-ASA deberían ser considerados para una primera presentación o en caso de una única exacerbación inflamatoria en un período de 12 meses.
- No ofrecer 5-ASA en pacientes con EC moderada o severa o exacerbaciones o enfermedad extensa del intestino delgado o enfermedad con complicaciones penetrantes o fibroestenosas.
- En la EC, sulfasalazina y mesalazina se presupone que son principalmente efectivas en la enfermedad que afecta al colon. Sin embargo, esto no ha sido específicamente estudiado.
- Es importante utilizar dosis adecuadas: 2,0-4,8 g/día en caso de enfermedad activa, ≥ 2 g/día para el mantenimiento. Sin embargo, la evidencia de un efecto dosis-respuesta para 5-ASA a dosis mayor de 2 g/día es débil.
Al ofrecer la escala terapéutica en base al estado de gravedad de la EII, la guía propone usar sulfasalazina u otra forma de 5-ASA en EC leve y sólo para enfermedad colónica.
En el documento de consenso(2) sobre el tratamiento farmacológico de la EC, publicado en 2016 por la “ European Crohn’s and Colitis Organisation”, se indica que, aunque estudios iniciales mostraron que mesalazina podía ser efectiva en EC leve, con toxicidad limitada, y se popularizó su utilización, varias revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos clínicos más recientes no encuentran que los aminosalicilatos produzcan una mejoría clínicamente relevante sobre placebo en estos pacientes.
Entre las conclusiones sobre la efectividad de las distintas opciones terapéuticas evaluadas el documento señala que la eficacia de la mesalazina sigue siendo controvertida, debido a los inconsistentes resultados de los estudios publicados (nivel de evidencia 1 [Oxford Centre for Evidence-Based Medicine]).
El sumario de evidencia de Uptodate sobre el manejo médico del paciente adulto con EC leve-moderada(3) aborda la utilización de fármacos 5-ASA (sulfasalazina, mesalamina) y también apunta que el uso de fármacos 5-ASA para la EC es controvertido ya que los estudios que han evaluado la eficacia de estos fármacos 5-ASA han obtenido resultados contradictorios.
Sin embargo, como pauta terapéutica, el sumario sugiere:
- Un ensayo inicial de fármacos 5-ASA en pacientes con EC de leve a moderada que no presentan síntomas sistémicos, en lugar de tratamiento con glucocorticoides, inmunomoduladores o terapias biológicas (grado de recomendación 2C)*. Comentan los autores que esta sugerencia se basa en la relativa seguridad de los fármacos 5-ASA en comparación con los otros fármacos pero que, sin embargo, los datos que apoyan el uso de fármacos 5-ASA son variables y algunos expertos recomiendan que los fármacos 5-ASA (con la posible excepción de sulfasalazina) no se utilicen en el tratamiento de la EC.
- Para los pacientes con ileitis y síntomas leves, a menudo se comienza el tratamiento con un fármaco oral de 5-ASA (mesalazina) de liberación lenta, a dosis de 2 g/día o 2,4 g/día. La dosis se aumentaría después hasta un máximo de 4 g/día o 4,8 g/día, dependiendo de la respuesta clínica. Por el contrario, la sulfasalazina es menos útil para la ileítis porque las bacterias del colon deben escindir el fármaco para liberar el principio activo 5-ASA.
- Para pacientes con ileocolitis o colitis y síntomas leves a moderados, se iniciaría el tratamiento con sulfasalazina (2 g/día) o mesalazina (2 - 2,4 g/día).
- Además, una vez que el paciente ha alcanzado la remisión usando un fármaco 5-ASA, antibióticos y/o un glucocorticoide, se sugiere terapia de mantenimiento con un fármaco 5-ASA (en lugar de budesonida o ningún tratamiento)(Grado de recomendación 2C)*. Concretamente señalan que en pacientes con enfermedad ileal, la mesalamina en una dosis de 3 a 3,6 g/día debería considerarse como terapia a largo plazo, con la esperanza de prevenir la recaída de la enfermedad aunque se reconoce que la evidencia que apoya este enfoque es inconsistente.
El sumario de evidencia de Dynamed(4) resume a su vez que las terapias con aminosalicilatos se usan anecdóticamente para tratar la EC levemente activa, pero la evidencia es inconsistente y por lo tanto no se recomiendan para inducir la remisión o como tratamiento de mantenimiento.
Se han identificado además revisiones sistemáticas de reciente publicación que analizan la efectividad de los aminosalicilatos en la inducción de la remisión de la EC(5,6), en el mantenimiento de la fase de remisión(7) o en ambos proceso(8) y, centrándonos en la mesalazina, encontramos que:
- La revisión sistemática de Coward et al(5)(con evidentes conflictos de interés por la relación de los autores con la industria farmaceútica) incluyó 22 ensayos clínicos aleatorios (ECAs) de los cuales se evaluó la efectividad de mesalamina en 9 estudios (frente a placebo, budesonida o corticosteroides). Los resultados del meta-análisis mostraron que los corticosteroides (odds ratio [OR] = 3,86; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2,51 - 6,06), dosis altas de budesonida (OR = 3,18; IC 95%: 2,11-4,30), y dosis altas de mesalamina (OR= 2,11; IC 95%: 1,39-3,31) fueron significativamente superiores al placebo para inducir la remisión. La utilización de budesonida a dosis alta y de corticosteroides fue significativamente superior al uso de dosis bajas de mesalamina, sulfasalazina, y de dosis bajas de budesonida. La efectividad de los corticosteroides fue similar a la de budesonida a altas dosis (OR = 1,21; IC 95%: 0,84-1,76) y superior a la de dosis altas de mesalamina con un OR de 1,83 (IC 95%: 1,16 - 2,88).
- En una revisión sistemática de la Cochrane actualizada en 2016(6) entre los estudios evaluados se incluyeron 16 en los que se comparó mesalamina con placebo, corticosteroides, budesonida o sulfasalazina. Los resultados revelan, entre otros datos, que:
- La mesalamina a dosis bajas (1 a 2 g/día) no fue superior al placebo para la inducción de la remisión. La mesalamina de liberación controlada a dosis alta (4 g/día) no fue superior al placebo e indujo una reducción clínicamente no significativa en la puntuación media del “Crohn''''s disease activity index” CDAI (DM -19,8 puntos; IC del 95%: -46,2 a 6,7; tres estudios, 615 pacientes) y también fue inferior a la budesonida (CR 0,56; IC del 95%: 0,40 a 0,78; un estudio, 182 pacientes, GRADE = bajo).
- Aunque la mesalamina de liberación retardada a dosis alta (3 a 4,5 g/día) no fue superior al placebo para la inducción de la remisión (CR 2,02; IC del 95%: 0,75 a 5,45; un estudio, 38 pacientes, GRADE = muy bajo), no se encontraron diferencias significativas en la eficacia en comparación con los corticosteroides convencionales (CR 1,04; IC del 95%: 0,79 a 1,36; tres estudios, 178 pacientes, GRADE = moderado) o la budesonida (CR 0,89; IC del 95%: 0,76 a 1,05; un estudio, 307 pacientes, GRADE = moderado). Sin embargo, estos ensayos fueron limitados debido al riesgo de sesgo (datos incompletos de resultados) y a los escasos datos (números pequeños de eventos).
- Faltaron ensayos clínicos de buena calidad que compararan la sulfasalazina con otras formulaciones de mesalamina.
- Otra revisión sistemática de la Cochrane, actualizada también en 2016 en su versión en inglés, evalúa la eficacia y la seguridad de los agentes orales 5-ASA en general para el mantenimiento de la remisión inducida médicamente en la EC(7). Al analizar los resultados no se encontró evidencia que sugiera que los preparaciones con 5-ASA son superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión en la EC (no se encontraron diferencias respecto a placebo en la tasa de remisión, a los 12 ó 24 meses, de los pacientes con EC, adultos o pediátricos, tratados con algún fármaco 5-ASA).
- Y en otra revisión sistemática de 2015(8) se comparó la efectividad de sulfasalazina o mesalamina frente a budesonida o placebo en base a los datos de un total de 25 ECAs y se encontró que mesalamina no fue superior a placebo ni para la inducción de la revisión ni para el mantenimiento de la remisión.
*Recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables.
