Tras la evaluación de los documentos seleccionados, la adición de hidroxicloroquina (HCQ) al tratamiento estándar (con aspirina y heparina de bajo peso molecular) en mujeres con Síndrome Antifosfolípido (SAF) y malos resultados obstétricos previos, con el objetivo de mejorar los resultados de una nueva gestación, parece ser beneficiosa en base fundamentalmente a estudios in vitro y en animales; sin embargo, queda por determinar la relevancia clínica de su utilización debido a la falta de datos clínicos.
No se encuentra mención a su papel terapéutico en las guías de práctica clínica (GPC) y sumarios de evidencia consultados y no puede extraerse una conclusión firme respecto a su indicación rutinaria en mujeres gestantes con SAF.
Las GPC(1-4) y sumarios de evidencia(5,6) que abordan el manejo de la mujer gestante con diagnóstico de SAF y morbilidad obstétrica secundaria (pero sin antecedentes de trombosis arterial o venosa) coinciden en recomendar, para mejorar los resultados de un nuevo embarazo, el tratamiento con aspirina a baja dosis y heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas durante toda la gestación. No se encuentra en los documentos que la adición de HCQ, u otro agente terapéutico, a este tratamiento estándar mejore los resultados gestacionales.
En la GPC de la “British Society for Haematology”(2) tan sólo se indica, y en relación a la anticoagulación en pacientes con SAF, que, aunque hay algunos fundamentos para su utilización, el uso de alternativas a los fármacos anticoagulantes para reducir el riesgo de trombosis en el SAF, específicamente estatinas y la HCQ, sigue siendo experimental.
En el sumario de evidencia de Uptodate sobre el embarazo en mujeres con SAF(5), se incluye la HCQ entre los fármacos a valorar ante fallo del tratamiento. Menciona el sumario que en mujeres con resultados adversos del embarazo a pesar del uso de los tratamientos descritos (aspirina y heparina), no existe una terapia de segunda línea con eficacia probada, y, a pesar de que en limitados estudios se han descrito otras estrategias terapéuticas, estos enfoques han demostrado poco o ningún beneficio. Entre estos estrategias se sitúa la HCQ, respecto a la cual se comenta que:
- Parece revertir la activación plaquetaria inducida por los anticuerpos antifosfolípidos IgG en humanos y revertir las propiedades trombogénicas de estos anticuerpos en ratones; también parece a deprimir los niveles de anticuerpos en humanos.
- Estos efectos pueden ser beneficiosos en mujeres con abortos recurrentes relacionados con el SAF pero no se dispone de datos.
- Las series de casos publicadas no han descrito efectos teratogénicos con el uso de HCQ en mujeres embarazadas con Lupus eritematoso sistémico, y las tasas de aborto han sido similares en las mujeres tratadas y no tratadas.
La búsqueda en las bases de datos de estudios Medline y Embase no ha identificado ensayos clínicos aleatorios (ECA) que clarifiquen si la asociación de HCQ al tratamiento con aspirina y heparina en gestantes con SAF con la finalidad de mejorar los resultados obstétricos es segura y efectiva. Se ha encontrado tan sólo el resumen del protocolo de un ECA(7), presentado en 2015 en el “25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis” de Canadá. En el protocolo se plantea valorar la efectividad de la HCQ frente a placebo, además del tratamiento estándar, en mujeres gestantes con SAF o con anticuerpos antifosfolípidos, con el fin de mejorar los resultados del embarazo. Para ello serán evaluadas un total de 328 mujeres y los principales criterios de valoración serán: aborto involuntario <10 semanas de gestación, aborto espontáneo >10 semanas, parto prematuro <34 semanas debido a eclampsia, preeclampsia y/o restricción del crecimiento intrauterino y/o desprendimiento de la placenta. Los objetivos secundarios incluyen la edad gestacional al momento del parto; el peso al nacer; el tipo de parto; la puntuación APGAR al nacer; la morbilidad neonatal; la alteraciones en la arteria uterina bilateral entre las 20 y 24 semanas de gestación; los días hasta el alta hospitalaria después del parto (la madre y el bebé); y los eventos trombóticos en la madre y el bebé.
La falta de estudios apropiados se plantea también en el informe elaborado tras el “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies”(8) que, entre las líneas futuras de investigación clínica, enumera la necesidad de estudios prospectivos controlados a largo plazo que determinen el papel de la HCQ como tratamiento adyuvante en la trombosis secundaria y en la prevención de la morbilidad del embarazo.
Por otra parte, de la revisión bibliográfica realizada se han seleccionado dos recientes revisiones de la literatura(9,10) (una de ellas centrada en mujeres con SAF(9) y otra en las que se incluyen mujeres con anticuerpos antifosfolípidos, con o sin SAF, y con o sin diagnóstico de lupus eritematoso(10)) de las que extraemos que:
- La HCQ muestra ser un fármaco seguro durante el embarazo.
- Los resultados de los estudios in vitro y en animales así como los datos extraídos de su uso en mujeres con Lupus eritematoso sistémico sugieren que pueden ser de utilidad en el SAF para mejorar el resultado obstétrico (fundamentalmente en los casos en los que a pesar del tratamiento estándar no se consiguen resultados satisfactorios).
- Se carece de suficientes datos clínicos sobre el uso de HCQ en SAF primario y se consideran necesarios estudios prospectivos antes de que el uso de la HCQ durante el embarazo en mujeres con SAF sea recomendado de forma rutinaria en la práctica clínica.
Por último comentar que en un estudio de casos-control retrospectivo y multicéntrico(11) se analizaron los datos de 30 mujeres con 35 embarazos que fueron tratadas con HCQ durante la gestación. De las mujeres incluidas se trató con HCQ para mejorar los resultados obstétricos a 14 mujeres con SAF obstétrico refractario (con malos resultados gestacionales a pesar del tratamiento con heparina o con heparina y aspirina), a 7 mujeres con SAF no tratado o no refractario, y a 9 mujeres portadoras de anticuerpos antifosfolípidos o con SAF trombótico y sin embarazos previos. El grupo control consistió en pacientes con SAF confirmado con embarazos tratados con el tratamiento convencional (aspirina y heparina de bajo peso molecular) sin HCQ. Al comparar los resultados de los embarazos tratados con la adición de HCQ con los de embarazos anteriores en el marco del tratamiento convencional, las pérdidas del embarazo se redujeron del 81% al 19% (p <0,05), sin diferencias en los tratamientos asociados. Considerando a las 14 pacientes con SAF obstétrico refractario, añadir HCQ resultó en los 11/14 (78%) bebés nacidos vivos (p <0,05). Los autores concluyen que estos datos muestran el beneficio de la adición de HCQ en pacientes con SAF obstétrico refractario aunque plantean la necesidad de estudios que confirmen estos hallazgos.
Y en un estudio de cohortes(12) que evaluó el potencial beneficio de la adición de HCQ en 96 mujeres con anticuerpos antifosfolípidos (pero entre las que se incluyeron sólo 5 mujeres con SAF primario tratadas con HCQ), el uso de HCQ se asoció con una mayor tasa de nacidos vivos y una menor frecuencia de complicaciones gestacionales. En concreto, el uso de HCQ se asoció con una menor incidencia de pérdida fetal y de complicaciones placentarias (P = 0,05). La HCQ también mostró un efecto beneficioso sobre la duración total de la gestación (P = 0,034), con un beneficio marginal, pero significativamente estadístico, sobre la reducción de la tasa de nacimientos prematuros (P = 0,06). Además la HCQ fue bien tolerada y no se observaron efectos secundarios graves.
