La pregunta planteada incluye a su vez dos cuestiones: por un lado la indicación de asociar cilostazol a la doble antiagregación (DAG) con ácido acetilsalicílico (AAS) y prasugrel; y por otro, la efectividad de prasugrel frente a clopidogrel en una paciente en la que está indicada la doble antiagregación.
En base a la documentación seleccionada, la triple terapia antiplaquetaria (adición de cilostazol a la DAG con AAS y clopidogrel) ha mostrado ser efectiva en la reducción del riesgo reestenosis y de revascularización sin que se aprecie un beneficio significativo en la mortalidad o en la trombosis del stent. En cuanto a la reducción del riesgo de eventos cardiacos graves los estudios aportan datos contradictorios. Por otra parte, respecto a la efectividad comparativa de prasugrel respecto a clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que se han sometido a una intervención percutánea coronaria (IPC) y portan un stent, actuales guías de práctica clínica (GPC) recomiendan prasugrel frente a clopidogrel al mostrar este una reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio (IM), de la necesidad de revascularización urgente y de trombosis del stent, aunque asociada a un aumento, también significativo, del riesgo de hemorragia grave, hemorragia potencialmente mortal y de hemorragia con desenlace fatal. El mayor beneficio clínico, sin incremento del riesgo de hemorragia, se observó en pacientes diabéticos.
A. Respecto a la primera cuestión, asociación de cilostazol a la DAG:
En los últimos años se han publicado varias revisiones sistemáticas (RS), de las cuales se han seleccionado las publicadas en 2012(1-6), en las cuales se evalúa la efectividad de la asociación de cilostazol a la DAG con AAS y clopidogrel. En general, todas coinciden en que, en pacientes portadores de stent coronario, la asociación de cilostazol a la DAG estándar parece ser efectiva en la reducción del riesgo de reestenosis y de necesidad de revascularización sin que se aprecie un beneficio significativo en la mortalidad o en el riesgo de trombosis del stent. En cuanto al riesgo de eventos cardiacos serios, mientras unas RS comentan que en la mayoría de los estudios incluidos la asociación de cilostazol a la DAG mejoró los resultados(2,3,5), otras RS no encuentran diferencias significativas entre las dos opciones de tratamiento (DAG frente a triple antigregación)(1,4,6). En una de las RS se indica, además, que los pacientes de alto riesgo (pacientes ancianos y pacientes con diabetes, grandes lesiones o lesión de vasos pequeños), parecen beneficiarse más de la triple terapia(5). Respecto a la seguridad de esta estrategia terapúetica, todos los trabajos coinciden en que no se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de hemorragia grave entre los pacientes con DAG o triple antiagregación. Sin embargo, la triple terapia se asoció a un mayor número de eventos adversos farmacológicos, incluyendo rash cutáneo, trastornos gastrointestinales y abandono del tratamiento(4,6).
En cuanto a la indicación en la clínica de la triple terapia con cilostazol frente a la DAG, reseñamos las recomendaciones incluidas en la actualización de 2012 de la GPC(7) sobre prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular del “American College of Chest Physicians”: en base a los resultados de otra RS previa a las seleccionadas(8), los autores de la guía comentan, de forma consistente a lo antes mencionado, que no se pudo demostrar o excluir un efecto del cilostazol en el riesgo de reinfarto, hemorragia grave y mortalidad entre los dos grupos (DAG frente a triple terapia) y que la triple antiagregación mostró un aumento del riesgo de erupción cutánea, y recomiendan, en pacientes con SCA que han sido sometidos a la colocación electiva de un stent (metálico o liberador de fármaco):
- El uso aislado de dosis bajas de aspirina, 75 a 100 mg diarios, y clopidogrel, 75 mg diarios, frente a la utilización de cilostazol asociado a estos fármacos (Grado de recomendación 1B: Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada).
- Aspirina, 75 a 100 mg al día, y clopidogrel, 75 mg al día, como parte de la terapia antiplaquetaria dual en lugar de la utilización de cualquiera de estos fármacos con cilostazol (Grado de recomendación 1B: Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada).
- Cilostazol, 100 mg dos veces al día, como sustituto de la aspirina, a dosis de 75 a 100 mg al día, o clopidogrel, 75 mg al día, como parte de un régimen dual antiplaquetario en pacientes con alergia o intolerancia de cualquier clase de estos fármacos (Grado de recomendación 2C: Recomendación débil, evidencia de baja o muy baja calidad).
Cabe destacar que en ninguna de las RS referenciadas en las que se valora la triple terapia con cilostazol, se incluyen estudios en los que la DAG de los pacientes sea AAS más prasugrel. Tan sólo en la RS de Rogers et al(5)se menciona la necesidad de nuevos estudios que valoren la asociación de cilostazol con los nuevos tratamientos antiplaquetarios como prasugrel y ticagrelor. Tampoco se han localizado ensayos clínicos aleatorios (ECAs) en los que se evalúe la efectividad de la triple terapia con AAS, prasugrel y cilostazol.
B. Respecto a la pregunta sobre la efectividad de prasugrel frente a clopidogrel en pacientes con síndrome SCA que portan un stent intracoronario, se han revisado varias GPC de reciente actualización(9-12) que coinciden en hacer referencia al ECA TRITON-TIMI publicado en 2007(13). En este estudio, 13608 pacientes con SCA de moderado a alto riesgo e IPC (10074 de estos pacientes estaban diagnosticados de SCA sin elevación del segmento ST), se asignaron al azar para recibir, además de AAS (75 - 162 mg/día), prasugrel (dosis de carga de 60 mg seguido de 10 mg/día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día) durante 6-15 meses. Los resultados primarios evaluados en su conjunto (muerte cardiovascular, IM no mortal o ictus no mortal) se produjeron en el 12,1% de los pacientes que recibieron clopidogrel y en el 9,9% de los pacientes tratados con prasugrel (razón de riesgo [Hazard ratio, HR] de prasugrel vs clopidogrel= 0,81; intervalo de confianza [IC] 95% 0,73 a 0,90; P <0,001), principalmente a expensas de la significativa reducción, en el grupo de prasugrel, de las tasas de IM (9,7% para clopidogrel vs 7,4% para prasugrel, p <0,001). También se observó con prasugrel un disminución significativa de la necesidad de revascularización urgente del vaso diana (3,7% vs 2,5%, p <0,001) y de trombosis del stent (2,4% vs 1,1%, p <0,001). La mortalidad global no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. Por otra parte, se produjo hemorragia grave en el 2,4% de los pacientes tratados con prasugrel y en el 1,8% de los pacientes que recibieron clopidogrel (HR= 1,32; IC 95% 1,03 a 1,68; p = 0,03). También fue mayor en el grupo de prasugrel la tasa de hemorragia potencialmente mortal (1,4% vs 0,9%, p = 0,01) y de hemorragia con desenlace fatal (0,4% frente a 0,1%, p = 0,002). Un análisis post hoc sugirió que había tres subgrupos de pacientes con SCA en los que el tratamiento con prasugrel causaba daño o que no obtenían un beneficio clínico neto favorable por el uso de prasugrel: en los pacientes con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio antes de la prescripción se observó daño neto con prasugrel (HR: 1,54; IC del 95%:? 1,02 a 2,32, P 0,04) y no tuvieron beneficio neto con prasugrel los pacientes de ≥ 75 años de edad (HR= 0,99; IC 95% 0,81 a 1,21; P= 0,92) y los pacientes con un peso corporal < 60 kg (HR= 1,03; IC 95% 0,69 a 1,53;P= 0,89). El mayor beneficio clínico, sin incremento del riesgo de hemorragia, se observó en pacientes diabéticos. No hubo diferencias en la eficacia en pacientes con o sin deterioro de la función renal
En base a los datos de este estudio, la actualización de la GPC de la "European Society of Cardiology"(12) sobre el manejo de los pacientes con SCA sin elevación persistente del segmento ST, indica que:
- Ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, posteriormente 90 mg dos veces al día) se recomienda para todos los pacientes de moderado a alto riesgo de eventos isquémicos, independientemente de la estrategia de tratamiento inicial e incluyendo los pacientes pretratados con clopidogrel. (Clase de recomendación 1; nivel de evidencia B: recomendación fuerte)*
- Prasugrel (dosis de carga de 60mg, posteriormente 10 mg diarios) se recomienda para pacientes no tratados previamente con un inhibidor del receptor P2Y12 (especialmente diabéticos) a menos que exista un alto riesgo de sangrado potencialmente mortal o contraindicación (Clase de recomendación 1; nivel de evidencia B: recomendación fuerte)*
- Clopidogrel (dosis de carga de 300mg, posteriormente 75 mg diarios) se recomienda en pacientes que no pueden recibir ticagrelor o prasugrel (Clase de recomendación 1; nivel de evidencia A: recomendación fuerte)*
En cambio, la versión de 2012 de la GPC sobre prevención de la enfermedad cardiovascular de la misma sociedad científica (9) recomienda, sin establecer diferenciaciones, ticagrelor o prasugrel asociado a la aspirina, como terapia dual antiplaquetaria en la fase aguda de los SCA y durante los siguientes 12 meses, a menos que esté contraindicado, por ejemplo, debido a un exceso de riesgo de sangrado. (Clase de recomendación 1; nivel de evidencia B: recomendación fuerte)*. Clopidogrel (600 mg de carga, 75 mg diarios) se recomienda para pacientes que no pueden recibir ticagrelor o prasugrel (Clase de recomendación 1; nivel de evidencia A: recomendación fuerte)*.
Por último, comentamos los resultados de un reciente ECA(14) que compara prasugrel frente a clopidogrel en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST tratados con un enfoque terapéutico conservador (es decir, no sometidos a revascularización) porque, aunque las características de la población de estudio no coinciden con la paciente sobre la que versa la cuestión, consideramos de interés las conclusiones a las que llega sobre la efectividad y seguridad de prasugrel:
En este estudio, aleatorizado y doble ciego, se incluyeron 9326 pacientes con SCA sin revascularización (7243 eran pacientes <75 años y 2083 pacientes de ≥75 años) que estaban en tratamiento con AAS. En ellos se evaluó, durante un máximo de 30 meses, el tratamiento con prasugrel (10 mg al día, 5 mg en el caso de que los pacientes tuviesen una edad ≥75 años o un peso corporal < de 60 kg [n= 939 pacientes]) en comparación con clopidogrel (75 mg al día). La variable principal combinada estaba compuesta de mortalidad por causas cardiovasculares, IM no mortal o ictus no fatal. Tras una media de seguimiento de 17 meses, los resultados no muestran diferencias en la variable primaria, entre prasugrel y clopidogrel en el análisis de los 7243 pacientes menores de 75 años (13,9% frente al 16,0%; HR =0,91; IC 95% 0,79-1,05; p=0,21) ni en el análisis de la población total (18,7% frente al 20,3%; HR =0,96; IC 95% 0,85-1,07; p=0,45). En cuanto a la seguridad de prasugrel, tampoco se encontraron diferencias significativas en el riesgo de sangrado o efectos adversos no hemorrágicos entre los dos grupos. Como conclusión, los autores indicaban que, a diferencia de los hallazgos observado en el ECA TRITON-TIMI en los pacientes con angina inestable o IM sin elevación del segmento ST, prasugrel no se mostró superior a clopidogrel en la reducción de la variable primaria de morbimortalidad y mostró similar riesgo de hemorragia.
Los autores del Blog Hemos leído que resumen y comentan este estudio(15), destacan, como aportación importante, el hecho de que ha permitido evaluar clínicamente la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg de prasugrel en pacientes mayores de 75 años y en menores de 60 Kg, ya que hasta ahora esta recomendación posológica estaba basada únicamente en el análisis farmacodinámico/ farmacocinético, según consta en la ficha técnica
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*Ver detalles en texto completo de las guías.
