Preevid

Ante la situación clínica planteada consideramos se pueden extraer dos cuestiones fundamentales:

1. Por un lado, la indicación de rivaroxaban frente a mantener el acenocumarol, en situación de infradosificación de este último fármaco, en prevención secundaria de un accidente isquémico cerebrovascular (ACV).
2. Por otro lado, el manejo del tratamiento anticoagulante oral (TAO) de la paciente ante la recidiva del proceso isquémico cerebrovascular: ¿indicación de otro anticoagulante oral?, ¿asociación al TAO de un fármaco antiagregante?

Respecto a la primera cuestión, ante una paciente con fibrilación auricular (FA) que sufre un ACV en situación de infradosificación de acenocumarol, en ausencia de otros factores que hagan necesaria la prescripción de un anticoagulante oral directo (ACOD [dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán y edoxabán])⁽¹⁾, consideramos habría que valorar en primer lugar la causa que origina que el ratio normalizado internacional (INR) sea subterapéutico (inferior a 2) (interacción farmacológica/alimenticia; proceso clínica que disminuye la biodisponibilidad del fármaco; inadecuado cumplimiento terapéutico...) antes de proceder al cambio a otro TAO. Además, un reciente Boletín de Información Farmacoterapéutica⁽²⁾ pone de manifiesto las incertidumbres que persisten en relación a la eficacia y seguridad de los ACOD frente a los antigonistas de la vitamina K (AVK).

En un sumario de evidencia de Uptodate⁽³⁾ se recomienda que en los pacientes con FA que sufren un ACV isquémico durante la anticoagulación subterapéutica con warfarina se continue la warfarina (después de dos semanas de interrupción temporal en caso de infartos grandes) tratando de mantener el INR en el rango terapéutico de 2 a 3.

Respecto a la segunda cuestión, las guías de práctica clínica (GPC)^(4-6) que han sido consultadas no aportan información concreta sobre la actitud a seguir en un paciente con ACV recidivantes mientras recibe TAO con un ACOD. Tan sólo encontramos que en una de las GPC se alude a que el tratamiento en pacientes con ACV recurrente debe ser el mismo que en personas que han tenido un único evento. Las GPC consultadas sí coinciden en señalar que no se recomienda la adición de un tratamiento antiagregante al TAO en caso de prevención secundaria del ACV.

El informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre el uso de los ACOD en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular⁽¹⁾, actualizado en noviembre de 2016, plantea como situaciones en pacientes con FA no valvular que requieren TAO en las que los ACOD pueden considerarse una opción terapéutica en el marco del Servicio Nacional de Salud (SNS) (excluyendo las contraindicaciones generales para la TAO):

• Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso acenocumarol o warfarina.
• Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) (excepto durante la fase aguda) en los que se valore que los beneficios de la anticoagulación superan el riesgo hemorrágico.
• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC, definido como la combinación de HAS-BLED ≥ 3 y al menos uno de los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV y/ o microsangrados corticales múltiples. Los ACOD podrían representar un beneficio en comparación con AVK en estos pacientes debido a su menor potencial para inducir HIC.
• Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control de INR. Entre otras opciones terapéuticas, los ACOD podrían representar una alternativa en estos pacientes.
• Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico.
• Imposibilidad de acceso al control de INR convencional.

El documento establece además que para iniciar tratamiento con uno de los ACOD, el paciente debe cumplir todos los criterios siguientes:

• Presencia de FA no valvular con indicación de tratamiento anticoagulante (las recomendaciones clínicas existentes para iniciar la TAO es una puntuación ≥ 2 en la escala de evaluación de riesgo tromboembólico CHA2DS2-VASc).
• Ausencia de contraindicaciones generales para anticoagulación.
• Presencia de al menos una de las situaciones clínicas que se detallan en el apartado anterior.
• Ausencia de contraindicaciones específicas para los anticoagulantes orales directos.
• Capacidad para entender el riesgo beneficio de la anticoagulación y/ o con atención familiar/social que lo entienda.
• Historia de buen cumplimiento terapéutico previo que permita prever de forma razonable la buena adaptación a las instrucciones del nuevo tratamiento.
• Posibilidad fiable de seguimiento periódico de los controles que sean necesarios (clínicos, seguimiento de la función renal).

Por otra parte, el Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra de 2016⁽²⁾, tras analizar las características del ensayo clínico en base al cual se autorizó el fármaco rivaroxabán (el estudio ROCKET-AF⁽⁷⁾, que comparó rivaroxabán frente a warfarina) resume que:

• El rivaroxabán fue aprobado en FA por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina.
• Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida.
• El riesgo de hemorragia con el uso de rivaroxabán respecto a warfarina probablemente sea mayor que lo que se ha publicado en el ensayo ROCKET-AF.

El sumario de evidencia de Uptodate sobre el ictus en pacientes con FA⁽³⁾ comenta que en los pacientes con FA que sufren un ACV isquémico durante la anticoagulación con warfarina, la intensidad de la anticoagulación suele ser subterapéutica (INR inferior a 2) y se recomienda continuar la warfarina (después de dos semanas de interrupción temporal en caso de infartos grandes) tratando de mantener el INR en el rango terapéutico de 2 a 3. Se añade que cuando el ACV isquémico se produce con un INR terapéutico (de 2 a 3), es a menudo un ACV "lacunar" relacionado con la enfermedad de la arteria cerebral pequeña más que con una etiología cardioembólica. Sin embargo, se considera apropiado que en estos casos se aumente el objetivo de INR a 2,5 a 3,5, en lugar de la adición rutinaria de tratamiento antiplaquetario debido a que se sabe que la adición de terapia antiplaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia grave (y particularmente la hemorragia cerebral) y el beneficio que puede aportar está menos definido.

En cuanto  la información que aportan las GPC sobre el manejo de la anticoagulación oral en prevención secundaria del ictus en pacientes con FA:

En una GPC de 2016 sobre el manejo del ACV⁽⁴⁾ se incluyen, entre las recomendaciones a adoptar en prevención secundaria del ictus, que:

• Los pacientes con ACV o accidente isquémico transitorio (AIT) y FA paroxística, persistente o permanente (valvular o no valvular) o flutter auricular, la anticoagulación debe ser el tratamiento estándar. La anticoagulación:
  • no debe administrarse hasta que las pruebas de imagen cerebral hayan excluido hemorragia;
  • no debe iniciarse en personas con hipertensión no controlada;
  • en las personas con ACV isquémico discapacitante se debe aplazar hasta al menos 14 días desde el inicio de los síntomas; mientras tanto se debe usar aspirina 300 mg al día;
  • para las personas con ACV isquémico no incapacitante se debe aplazar durante un intervalo de tiempo decidido por el clínico, pero no más tarde de 14 días desde el inicio;
  • debe iniciarse inmediatamente después de un TIA una vez que las pruebas de imagen cerebral hayan excluido hemorragia, utilizando un agente de inicio rápido (por ejemplo, heparina de bajo peso o ACOD - estos últimos sólo en personas con FA no valvular).
• La anticoagulación para las personas con TIA o ACV debe ser con:
  • dosis ajustada de warfarina (INR objetivo 2,5; rango 2,0 a 3,0) con un tiempo objetivo en el rango terapéutico superior al 72%; o
  • un ACOD (para personas con FA no valvular).
• Las personas con TIA  o ACV recurrentes deben recibir el mismo tratamiento antitrombótico que aquellas que han tenido un solo evento. Un tratamiento antiplaquetario o anticoagulante más intensivo sólo debería administrarse como parte de un ensayo clínico o en circunstancias clínicas excepcionales.

En la GPC de 2016 de la “European Society of Cardiology”⁽⁵⁾ sobre el manejo de la FA, en cuanto a la prevención secundaria del ictus, se indica que los factores de riesgo más importantes para el accidente cerebrovascular en pacientes con FA son la edad avanzada y el ACV cardioembólico o AIT previos, lo cual enfatiza la necesidad de TAO en estos pacientes, y que el mayor riesgo de recurrencia del ACV se encuentra en la primera fase después de un primer ACV o TIA.

Como recomendaciones al respecto establece:

• En los pacientes que sufren TIA o ACV durante la anticoagulación, la adherencia a la terapia debe ser evaluada y optimizada. (Clase de recomendación [CR]: IIa; nivel de evidencia [NE]: C)*
• En los pacientes que sufren un ACV moderado a severo mientras que en la anticoagulación, la anticoagulación debe interrumpirse durante 3-12 días basándose en una evaluación multidisciplinaria de ACV y riesgo de hemorragia. (CR: IIa; NE: C)*
• En los pacientes con FA que sufren un ACV, la aspirina debe ser considerada para la prevención secundaria hasta que se inicie o se reanude la anticoagulación oral. (CR: IIa; NE: B)*
• Las ACOD se recomiendan en preferencia a antagonistas de la vitamina K (AVK) o la aspirina en pacientes con FA con un ictus previo. (CR: I; NE: B)*
• Después de un TIA o un ACV, no se recomienda la terapia combinada de anticoagulante oral y un antiagregante plaquetario. (CR: III (daño); NE: B)*

Y en la GPC de 2014 también de las sociedades “American Heart Association/American Stroke Association” sobre la prevencióndel ictus en pacientes con ACV y AIT, en relación al manejo de pacientes con FA se recomendaba:

• El tratamiento con un AVK (CR: I; NE: A)*, apixaban (CR: I; NE: A)* o dabigatrán (CR: I; NE: B)* para la prevención del ictus recurrente en pacientes con FA no valvular, ya sea paroxística o permanente. La selección del fármaco antitrombótico debe ser individualizado sobre la base de los factores de riesgo, el coste, la tolerabilidad, las preferencias del paciente, el potencial de interacciones medicamentosas y otras características clínicas, incluida la función renal, y el tiempo en el rango terapéutico del INR si el paciente ha estado tomando tratamiento con AVK.
• Rivaroxaban es una opción razonable para la prevención del ictus recurrente en pacientes con FA no valvular (CR: IIa; NE: B)*.
• No se recomienda la combinación de TAO (con warfarina o uno de los nuevos anticoagulantes) con el tratamiento antiagregante plaquetario para todos los pacientes después de un ACV o AIT pero es una opción razonable en pacientes con enfermedad coronaria clínicamente aparente, particularmente un síndrome coronario agudo o colocación de un “stent” (CR: IIb; NE: C)*.
• En los pacientes con ACV o TIA y FA que no pueden tomar anticoagulantes orales, se recomienda aspirina sola (CR: I; NE: A)*. La adición de clopidogrel a la terapia con aspirina, en comparación con la terapia con aspirina sola, podría ser razonable (CR: IIb; NE: B)*.
• Para la mayoría de los pacientes con un ACV o TIA en el contexto de una FA, es razonable iniciar el tratamiento anticoagulante dentro de los 14 días posteriores a la aparición de los síntomas neurológicos (CR: IIa; NE: B)*.
• En presencia de alto riesgo de conversión hemorrágica (es decir, infartos grandes, transformación hemorrágica en la imagen inicial, hipertensión no controlada o tendencia a la hemorragia), es razonable retrasar el inicio de la anticoagulación oral más allá de 14 días (CR: IIa; NE: B)*.

*Ver clase de recomendación y nivel de evidencia en los texto completos de las guías.