Tras la revisión realizada no se pueden establecer conclusiones en cuanto a la indicación de algunos de los nuevos fármacos anticoagulantes como tromboprofilaxis en pacientes con patología médica y criterio de iniciar este tratamiento profiláctico: las guías de práctica clínica y sumarios de evidencia revisados no los incluyen entre los agentes terapéuticos recomendados y, en base a los estudios realizados su utilización a corto plazo (habitualmente durante el periodo del ingreso hospitalario), su uso, frente a la heparina de bajo peso molecular enoxaparina, no aporta beneficios y se asocia a un mayor riesgo de sangrado.
En las fichas técnicas de los nuevos fármacos anticoagulantes rivaroxaban(1), dabigatrán(2) o apixaban(3) de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios o en el informe de posicionamiento terapéutico publicado por el Ministerio de Sanidad en diciembre de 2013(4) no se incluye entre las indicaciones terapéuticas su utilización para la profilaxis primaria de la enfermedad tromboembólica en pacientes médicos.
En las diferentes guías de práctica clínica(5-12) y sumarios de evidencia(13,14) que abordan el tratamiento farmacológico a utilizar como tromboprofilaxis en pacientes médicos tampoco se recomiendan los nuevos anticoagulantes para esta indicación.
La búsqueda en la base de datos de estudios Medline y Embase ha identificado dos ensayos clínicos aleatorios (ECAs)(15,16) en los que se evalúa la efectividad de los anticoagulantes apixaban o rivaroxaban frente a enoxaparina para la prevención de eventos trombóticos en pacientes médicos. En ambos estudios se compara el tratamiento prolongado con los nuevos anticoagulantes orales (35+/-4 días con rivaroxaban(15) y 30 días con apixaban(16)) y el tratamiento de duración estándar con enoxaparina (10+/-4 días(15) y entre 6 y 14 días(16)):
- En el ECA más reciente (ensayo MAGELLAN)(15), 8101 pacientes ≥ 40 años de edad hospitalizados por patología médica aguda en las últimas 72 horas fueron asignados al azar a recibir rivaroxaban 10 mg/24 horas por vía oral durante 35 días más placebo por vía subcutánea durante 10 días o enoxaparina 40 mg por vía subcutánea/24 horas durante 10 días más placebo por vía oral durante 35 días.
La variable de resultado primaria de eficacia fue la combinación de trombosis venosa profunda (TVP) proximal asintomática, TVP sintomática proximal o distal, embolismo de pulmón (EP) sintomático no mortal o muerte relacionada con tromboembolismo venoso (TEV) hasta el décimo día (prueba de no inferioridad) y hasta el día 35 (prueba de superioridad). La variable de resultado principal de seguridad fue la combinación de hemorragia grave o hemorragia no grave pero clínicamente relevante. En los primeros 10 días, se produjo un evento de resultado primario de eficacia en el 2,7% de los que recibieron rivaroxaban o enoxaparina (riesgo relativo [RR] con rivaroxaban 0,97; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,71 a 1,31). Un evento de resultado primario de seguridad fue significativamente más frecuente en el grupo tratado con rivaroxaban (2,8% frente al 1,2%; RR 2,3 [1,63-3,17]).
En el día 35 había ocurrido un evento de resultado primario de eficacia en el 4,4% de los pacies del grupo tratado con rivaroxaban y en el 5,7% de los del grupo tratado con enoxaparina (p = 0,02; número necesario a tratar con rivaroxaban [NNT] 77; RR con rivaroxaban 0,77; IC 95%: 0,62-0,96). Mientras, un evento de resultado principal de seguridad fue significativamente más frecuente en el grupo tratado con rivaroxaban (4,1% frente al 1,7% de los del grupo tratado con enoxaparina; número necesario para dañar con rivaroxaban [NND] 41; RR con rivaroxaban del 2,5 [1,85– 3,25]).
- En el segundo ECA, denominado ensayo ADOPT(16), 6528 pacientes con enfermedad aguda y la estancia hospitalaria esperada de ≥ 3 días se aleatorizaron a recibir tratamiento con apixaban 2,5 mg por vía oral dos veces al día durante 30 días o enoxaparina 40 mg por vía subcutánea una vez al día durante 6-14 días. En este caso la variable de resultado de eficacia primaria fue la composición de muerte debido a TEV, embolia pulmonar, TVP sintomática o TVP proximal asintomática, a los 30 días. Comparando apixaban frente a enoxaparina, entre los 4495 pacientes en los que se pudo evaluar la variable primaria de resultados (2211 en el grupo de apixaban y 2284 en el grupo de enoxaparina) ocurrió un evento trombótico en el 2,71% versus el 3,06% (RR de apixaban 0,87; IC 95%: 0,62-1,23). Por otra parte se produjo una hemorragia grave, variable principal de seguridad, en el 0,47% de los paciente tratados con apixaban y en el 0,19% de los tratados con enoxaparina (p = 0,04; NND 357; RR de apixaban 2,58 [1,2 a 7,24])
Los datos aportados por el ensayo ADOPT (apixaban) y los preliminares del estudio MAGELLAN (rivaroxaban) fueron combinados y analizados en una revisión sistemática (RS) publicada en septiembre de 2012(17). La revisión se planteaba como objetivo evaluar la efectividad para la prevención del TEV de los nuevos anticoagulantes orales frente al tratamiento farmacológico estándar. El análisis de los resultados muestran que, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina, el RR del tratamiento con apixaban/rivaroxaban del resultado primario durante el período de tratamiento prolongado fue de 0,79 (IC 95%: 0,66-0,94), y el RR para el resultado primario durante el período de tratamiento a corto plazo fue 1,03 (IC 95 %: 0,81-1,31). Para la variable de resultado hemorragia grave durante el período de tratamiento prolongado, el RR de apixaban/rivaroxaban fue de 2,69 (IC 95%: 1,65-4,39) en comparación con el tratamiento con enoxaparina. Para hemorragia grave durante el período de tratamiento a corto plazo, el RR fue de 2,01 (IC del 95%: 1,10-3,65) a favor de la enoxaparina.
En el documento se concluía que en pacientes agudos con enfermedades médicas, la tromboprofilaxis prolongada con uno de los nuevos anticoagulantes ofrece mayor protección que el tratamiento regular de corto plazo con enoxaparina. Sin embargo, este tratamiento no muestra un efecto beneficioso adicional durante el periodo de duración estándar del tratamiento profiláctico y se asocia significativamente con un mayor riesgo de hemorragia grave, en el tratamiento a largo y corto plazo, en comparación con enoxaparina.
A este respecto destacar que algunos de los autores de esta RS plantean su relación con la industria farmacéutica y que habría que tener en cuenta para evaluar la relevancia clínica de los datos aportados, la necesidad de administrar un tratamiento profiláctico prolongado en los pacientes médicos (otra RS de 2012(18) en la que también se evalúan ECAs referenciados concluye al respecto que la evidencia disponible no revela que la administración rutinaria de tromboprofilaxis tras el alta sea beneficiosa para los pacientes ingresados por una enfermedad médica).
Se señala además, que se ha localizado una revisión narrativa de 2013(19) en la que se revisa el papel de los nuevos anticoagulantes en la tromboprofilaxis de pacientes médicos y tras analizar de forma detallada los estudios publicados sobre el tema se establece como conclusión que, en este momento, no hay indicación para utilizarlos como tromboprofilaxis en pacientes médicos agudos hospitalizados.
