En mujeres diagnosticadas de osteoporosis postmenopaúsica, aunque denosumab no ha demostrado mayor efectividad en reducir fracturas óseas que los bisfosfonatos, y plantea problemas de seguridad, puede tener su indicación en mujeres con riesgo elevado y que presentan problemas o contraindicaciones para seguir tratamiento con bisfosfonatos. En relación a pacientes diagnosticadas de cáncer de mama podría estar recomendado cuando hay metástasis óseas, o cuando se inicia un tratamiento con inhibidores de la aromatasa. Aunque en este último caso, también serían de elección inicial los bisfosfonatos.
Resumimos los hallazgos de los documentos seleccionados, diferenciando las dos indicaciones posibles.
Si la indicación fuera por osteoporosis postmenopaúsica:- De dos informes de evaluación de medicamentos(1,2) realizados en octubre del 2011, detacamos :
- Que las indicaciones autorizadas de denosumab en España son el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.
- Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK (receptor activador del factor nuclear κ B), en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos (células del organismo que participan en la rotura del tejido óseo). Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea.
- La dosis recomendada es de 60 mg administrados en una única inyección subcutánea, una vez cada 6 meses.
- La eficacia de denosumab en mujeres postmenopáusicas ha sido estudiada en 4 ensayos clínicos aleatorizados, fase III, pero solo uno de ellos estudia el efecto de denosumab en la incidencia de fracturas. No existen publicados estudios clínicos comparativos frente a comparador activo que evalúen los efectos sobre las fracturas. Los estudios frente comparador activo (alendronato) miden variables subrogadas o intermedias (densidad mineral ósea-DMO-) como variable principal. En los estudios donde se valoró el efecto sobre la DMO, denosumab demostró su superioridad frente alendronato en el aumento de la DMO (variable subrogada) en cadera total. Denosumab ha demostrado, frente a placebo, una reducción en la incidencia de nuevas de fracturas vertebrales radiológicas, no vertebrales y de cadera, al igual que alendronato, risedronato y zolendronato IV.
- No existen datos de eficacia en prevención de fracturas más allá de tres años.
- La seguridad del fármaco se considera inferior a la de bisfosfonatos. La principal incertidumbre en términos de seguridad se establece en los efectos a largo plazo de denosumab y su posible efecto sobre la inmunidad. Se han descrito casos de neoplasia e infección grave en los estudios publicados. Al igual que ocurre con bifosfonatos, se han notificado raramente casos de osteonecrosis de mandíbula.
- En resumen: no existen datos comparativos directos de eficacia en prevención de fracturas entre denosumab y bisfosfonatos, y su seguridad a largo plazo está aun por demostrar. La calificación que otorgan las evaluaciones a este fármaco es que : “no supone avance terapeútico".
- Hay diversos metaanálisis publicados sobre denosumab en osteoporosis postmenopaúsica. El más reciente, publicado en octubre del 2011, incluyó 4 ensayos y concluye igualmente en un mayor efecto en reducir la tasa de fracturas comparado con placebo(3).
- La guía de práctica clínica de NICE sobre denosumab(4) lo recomienda como un tratamiento opcional en la prevención de fracturas osteoporóticas y solo indicado en mujeres postmenopaúsicas con un riesgo aumentado de fracturas y que no puedan seguir, por intolerancia o por una contraindicación, una pauta continuada de tratamiento con alendronato, risedronato, o etidronato. Estaría indicado en función de la combinación de edad, valor del T-score en densitometría y número de factores de riesgo (para esta guía se consideran antecedentes de fracturas de cadera en padres, consumo de alcohol de 4 o más unidades por día y artritis reumatoide). Considerando la edad de esta paciente (55 años), no quedaría incluida entre las recomendaciones.
- El sumario de evidencia de Uptodate(5) ,dada la ausencia de trabajos que analicen la eficacia en reducir fracturas comparado con tratamiento con bisfosfonatos y las dudas dobre la seguridad a largo plazo, no recomienda denosumab como tratamiento farmacológico inicial para la prevención de osteoporosis postmenopaúsica. Sin embargo, podría ser utilizado en pacientes con intolerancia a bisfosfonatos o, que no hubieran mejorado con ciclos previos, o en pacientes con una función renal alterada.
- Una revisión sistemática de la Cochrane publicada recientemente, y no traducida todavía al castellano,(6) incluyó entre sus objetivos evaluar el efecto del denosumab en la incidencia de fracturas óseas, el dolor y la calidad de vidas en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama. Los únicos resultados que comenta sobre denosumab son que, comparado con acido zelodrónico en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y con presencia de metástasis óseas, redujo significativamente la tasa de eventos óseos, retrasó el tiempo de aparición de los mismos y prolongó el tiempo libre de dolor; pero no hubo diferencias en la supervivencia.
- Un ensayo clínico randomizado, realizado en 252 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama sin metástasis óseas y en tratamiento con inhibidores de la aromatasa, mostró que denosumab fué superior al placebo en la conservación de la masa ósea(7). En el estudio se incluyeron mujeres mayores de 18 años diagnosticada de cáncer de mama sin metástasis óseas, con criterios de osteopenia en densitometría y que habían recibido como tratamiento inhibidores de la aromatasa. Fueron excluídas las diagnosticadas de osteoporosis (T-score menor a -2,5). A los 12 y a los 24 meses, se mostró un incremento en la DMO en el grupo del denosumab, frente a una reducción en el grupo de placebo. La publicación posterior del análisis de subgrupos(8) mostró que la diferencia a favor de denosumab frente al placebo fue independiente de la edad (mayor o no de 65 años) y de si habían recibido, o no, tratamiento con tamoxifeno.
- Un revisión narrativa reciente(9)señala la necesidad de validar los hallazgos de este ensayo (7,8) con estudios más amplios y comenta los dos ensayos que están actualmente en marcha con denosumab: uno en mujeres con alto riesgo de recurrencia de cáncer de mama (10) y otro en mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa(11).
- Una guía de práctica clínica de la Asociación Americana de Oncología(12), recomienda como una opción de tratamiento, en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y con presencia confirmada de metástasis óseas en radiografías, denosumab, 120 mg subcutáneo cada 4 meses.
- Un sumario de evidencia de Uptodate(13), recomienda tratamiento farmacológico en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama y que inician terapia con un inhibidor de la aromatasa, cuando la DMO muestre osteoporosis (T score menor de -2,5) o hay una historia personal de fracturas óseas por fragilidad (Grado 1A)*. También sugiere el tratamiento en mujeres con osteopenia (T score de -1 a -2,5) que tienen factores de riesgo de fragilidad (Grado 2B)*. Como primera línea de terapia sugieren bisfosfonatos. Denosumab sería una alternativa en mujeres que no toleran, o que no responden, a bisfosfonatos oral o IV.
- En resumen en esta paciente habría indicación de tratamiento con denosumab, en presencia de metástasis óseas,ó si hubiera llevado tratamiento con un inhibidor de la aromatasa y no tolerase, o no hubiera sido efectivo, el tratamiento previo con bisfosfonatos.
- *Ver clasificación de los grados de recomendación de Uptodate en este enlace.
