En base a la información que aportan los distintos sumarios de evidencia y los recursos de información farmacoterapéutica (fichas técnicas de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios [AEMPS] y evaluaciones de fármacos de Micromedex) consultados se concluye que, con los datos disponibles, no es posible descartar que fluoxetina y metilfenidato aumenten el riesgo de malformaciones congénitas. Diversos estudios observacionales sugieren que no parece existir un aumento del riesgo de anomalías congénitas totales pero sí de algunas malformaciones específicas concretamente de malformaciones cardiovasculares. Además, hay estudios en los que el uso de metilfenidato se ha asociado a gastrosquisis, onfalocele y deficiencia transversal de las extremidades y la utilización de fluoxetina a craneosinostosis.
Respecto a metilfenidato:
Los sumarios de evidencia de Uptodate(1) y Dynamed(2) sobre el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en adultos revisan los posibles efectos adversos del tratamiento durante el embarazo. En cuanto al uso específico de metilfenidato en ambos se hace referencia a un amplio estudio de cohortes de base poblacional que encontró una tasa más alta de malformaciones cardíacas en los lactantes expuestos al metilfenidato durante el primer trimestre en comparación con los lactantes no expuestos (riesgo relativo [RR] 1,28; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,00-1,64)(3). En dicho estudio se evaluaron 1.813.894 mujeres embarazadas de Estados Unidos (2000-2013) y 2.560.069 mujeres embarazadas de 5 países nórdicos (Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega y Suecia; 2003-2013). El riesgo de malformaciones cardiovasculares en nacidos vivos con exposición intrauterina a metilfenidato fue:
- en Estados Unidos, RR ajustado (RRa) 1,28 (IC 95%: 0,94 a 1,74)*;
- en los países nórdicos, RRa 1,28 (IC 95% 0,83-1,97)*;
- el RR combinado 1,28 (IC 95%: 1-1,64)
*El sumario de evidencia de Dynamed(2) aporta como comentario adicional a estos datos que los resultados del RR no fueron estadísticamente significativos, pero los IC para el metilfenidato no pueden excluir diferencias que pueden ser clínicamente importantes.
El sumario de evidencia de Dynamed(2) incluye también como referencia un estudio de casos-control de base poblacional(4) en el cual se observa que el uso de medicamentos para el TDAH, en general, en las primeras etapas del embarazo se asociaba con gastrosquisis, onfalocele y deficiencia transversal de las extremidades (estudio Nacional de Prevención de Defectos Congénitos (1998-2011 con 31.965 casos). En este estudio la prevalencia del uso de medicamentos para el TDAH fue la misma en las madres de los casos (0,2%; 74 / 31.213) y en las madres de los niños control (0,2%; 24 / 11.454). Entre todas las madres expuestas, los medicamentos para el TDAH notificados con mayor frecuencia contenían una combinación de anfetamina / dextroanfetamina (39,8%) o metilfenidato (37,8%). Hubo 64 casos y 20 controles expuestos a cualquier medicamento para el TDAH en cualquier momento durante el mes anterior a la concepción hasta el tercer mes de embarazo.
Las fichas técnicas de metilfenidato de la AEMPS(5) comunican que “los datos de un estudio de cohorte, con un total aproximado de 3.400 embarazos expuestos durante el primer trimestre, no sugieren un aumento del riesgo de anomalías congénitas totales.” pero que “se observó un pequeño aumento en la aparición de malformaciones cardiacas (riesgo relativo ajustado combinado, 1,3; IC del 95 %, 1,0-1,6), correspondiente a 3 lactantes más nacidos con malformaciones cardiacas congénitas por cada 1.000 mujeres que reciben metilfenidato durante el primer trimestre del embarazo, comparado con embarazos no expuestos”.
La evaluación farmacológica de metilfenidato de Micromedex(6) indica, en cuanto al riesgo fetal, que este no se puede descartar: la evidencia disponible no es concluyente o es inadecuada para determinar el riesgo fetal cuando se usa en mujeres embarazadas. De forma más detallada, el documento establece que no hay estudios adecuados o bien controlados sobre el uso de metilfenidato durante el embarazo y que también son insuficientes los datos en humanos, de estudios publicados e informes posteriores a la comercialización, con respecto al uso de metilfenidato en mujeres embarazadas para identificar un riesgo asociado con el fármaco de defectos de nacimiento importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. En esta evaluación también se hace referencia al estudio de cohortes mencionado arriba(3) resumiendo que la exposición intrauterina al metilfenidato durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de malformaciones cardíacas (RR combinado = 1,28; IC 95% 1 a 1,64), pero, en general, el riesgo de malformaciones congénitas no aumentó con metilfenidato (RR = 1,07; IC del 95%, 0,91 a 1,26).
Se indica además que en un metanálisis de estudios observacionales (incluidos 8 estudios de cohortes) la exposición al metilfenidato durante el embarazo se asoció marginalmente con un mayor riesgo de malformación cardíaca (RR 1,27; IC 95%, 0,99 a 1,63; P = 0,065) en comparación con la ausencia de exposición(7).
En cuanto a fluoxetina:
Un reciente informe de posicionamiento de la “Canadian Paediatric Society”(8) proporciona información sobre el control, la atención y el seguimiento de los recién nacidos expuestos intraútero a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). En cuanto al riesgo de malformaciones congénitas indica que la información sobre los posibles efectos teratogénicos de los ISRS o los IRSN como grupo es controvertida. Centrándonos en la valoración del riesgo asociado de forma específica a fluoxetina se describe que en estudios de casos y controles multicéntricos, de base poblacional, este fármaco se ha asociado a defectos de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho y a craneosinostosis. Cuando lo que se revisan son metanálisis los autores del informe encuentran que la fluoxetina se ha asociado con un mayor riesgo de malformaciones graves y malformaciones cardiovasculares (tanto defectos del tabique como otros defectos) en algunos de los metanálisis mientras que en otros metanálisis no se demostró que la fluoxetina esté asociada con malformaciones importantes ni con malformaciones cardíacas de forma específica. Resume el informe que sigue siendo difícil determinar si los ISRS o los ISRSN se asocian con un mayor riesgo de efectos teratogénicos, porque aunque algunos estudios parecen demostrar una asociación, otros claramente no lo hacen. Sin embargo, considera que es importante destacar que cuando se encontró una asociación, el riesgo absoluto fue bajo y el número necesario a tratar para dañar (NNTH, por sus siglas en inglés) fue alto.
En un sumario de evidencia de Uptodate(9) sobre el uso antenatal de antidepresivos ISRS y el riesgo de teratogenicidad y de resultados adversos del embarazo se describe este riesgo de forma específica para cada fármaco. En concreto sobre la fluoxetina se indica que:
- La mayoría de los estudios observacionales no han encontrado una asociación entre el uso de fluoxetina durante el embarazo y un mayor riesgo de defectos congénitos. A modo de ejemplo, hacen referencia a un metanálisis con cuatro estudios (N > 1.200.000 nacimientos) que comparó a los bebés de madres que usaron fluoxetina durante el embarazo (n > 52.000) con bebés que no estuvieron expuestos, y encontró que el riesgo de malformaciones congénitas, en general, era comparable para los dos grupos (riesgo relativo [RR] 1,10; intervalo de confianza [IC] 95% 0,84-1,44)(10). En cuanto al riesgo específico de malformaciones cardiovasculares congénitas, el metanálisis encontró que dicho riesgo era también comparable en bebés de madres que usaron fluoxetina durante el embarazo (n > 17.000) y bebés que no estuvieron expuestos (RR 1,17; IC 95% 0,89-1,55).
- Los resultados de otros estudios observacionales sugieren igualmente que la exposición prenatal a la fluoxetina no se asocia específicamente con malformaciones cardiovasculares congénitas.
- No obstante, también se identifican estudios observacionales que sugieren que la fluoxetina puede estar asociada con un pequeño aumento del riesgo de teratogenicidad, fundamentalmente a nivel cardiaco.
Muchos de estos estudios se incluyen en un reciente metanálisis(11) realizado con el objetivo de evaluar la probabilidad de defectos cardíacos congénitos asociados al uso de antidepresivos durante el primer trimestre del embarazo. Se identificaron veinte estudios que abarcaron 5.337.223 embarazos. La OR para el uso materno de cualquier antidepresivo durante el primer trimestre del embarazo y la presencia de defectos cardíacos congénitos fue de 1,28 (IC 95%: 1,17-1,41). Tras los análisis de los ISRS individuales se obtuvieron OR de 1,57 (IC del 95%: 1,25-1,97), 1,36 (IC 95%: 1,08-1,72) y 1,29 (IC 95%: 1,14-1,45) para paroxetina, fluoxetina y sertralina, respectivamente.
En una de las fichas técnicas de fluoxetina que publica la AEMPS(12) se indica que “algunos estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de defectos cardiovasculares asociados al uso de fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo. El mecanismo por el que se producen es desconocido. En general, los datos sugieren que el riesgo de tener un bebé con un defecto cardiovascular tras la exposición materna a fluoxetina es de 2/100 comparado con una tasa esperada para estos defectos en la población general de aproximadamente 1/100”. Además se establece que “Fluoxetina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con fluoxetina y justifique el riesgo potencial para el feto”
La evaluación de fluoxetina que publica Micromedex(13) señala, en cuanto al riesgo fetal que este no se puede descartar. De forma detallada describe (nos centramos en la información sobre su uso en el primer trimestre) que un estudio de cohorte prospectivo encontró un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares en los recién nacidos con exposición a fluoxetina durante el primer trimestre en comparación con los recién nacidos no expuestos.
Por último comentar que en este documento también se hace referencia a un gran estudio prospectivo que evaluó a mujeres embarazadas que usaron medicamentos antidepresivos y / o ansiolíticos durante el primer y segundo trimestre del embarazo (antes de la semana 16), encontró un riesgo 3 veces mayor de preeclampsia en comparación con aquellas que no fueron expuestos(14). En total, se incluyeron en el estudio 6.878 mujeres embarazadas, de las cuales 335 (4,9%) estuvieron expuestas a antidepresivos y / o ansiolíticos en algún momento de la gestación y 218 (3,2% ) de ellas estuvieron expuestas antes de la semana 16 de gestación. Entre estas 218 mujeres, 167 continuaron usando medicación antidepresiva y / o ansiolítica durante al menos otro trimestre (149/167 seguían siendo usuarias en el tercer trimestre). Entre los medicamentos utilizados en las mujeres expuestas antes de la semana 16 de embarazo se incluyeron inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS; n = 117 [48,5%]), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN; n = 65), antidepresivos tricíclicos (ATC; n = 8), benzodiazepinas (n = 43) y otros antidepresivos (n = 8). Entre las 6.878 mujeres embarazadas, 202 (2,94%) y 127 (1,85%) mujeres desarrollaron hipertensión gestacional y preeclampsia respectivamente. En general, se observó un mayor riesgo de preeclampsia en las pacientes que usaron fármacos antidepresivos y / o ansiolíticos antes de la semana 16 de gestación en comparación con las pacientes no expuestas (odds ratio ajustada [ORa] 3,09 [IC 95%, 1,56 a 6,12]), especialmente si continuaron su medicación después de la semana 16 (ORa 3,41 [IC 95%, 1,66 a 7,02]). No se especifica en qué porcentaje de mujeres el tratamiento fue específicamente fluoxetina.
