Respecto a la utilización de aspirina (ácido acetilsalicílico o AAS) a dosis bajas durante la gestación para la prevención de preeclampsia y de sus complicaciones, todas las guías de práctica clínica (GPC) y sumarios de evidencia consultados coinciden en recomendarla en mujeres gestantes con factores que las identifican como de alto riesgo de desarrollar preeclampsia. Los documentos discrepan en torno a la dosis de aspirina a recomendar y en cuanto al momento en el cual iniciar el tratamiento aunque en términos generales parece que se obtiene una mayor efectividad cuando se administran dosis de entre 75 y 100 mg/día y el tratamiento se inicia al finalizar el primer trimestre del embarazo, y antes de las 16 semanas de gestación.
En una revisión sistemática, publicada por la Cochrane en 2007(1) y realizada con el objetivo de evaluar la efectividad y la seguridad de los agentes antiplaquetarios cuando se administran a mujeres con riesgo de desarrollar preeclampsia, se incluyeron 59 ensayos clínicos aleatorios (ECAs) con un total 37.560 mujeres. En 51 de los ensayos, se comparó aspirina sola con placebo o ningún tratamiento.
Al analizar la variable de resultado preeclampsia se observó una reducción del 17% del riesgo de preeclampsia asociada con el uso de agentes antiplaquetarios (46 ensayos con 32.891 mujeres; riesgo relativo [RR] 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,77 a 0,89); número necesario a tratar (NNT) 72 [52 a 119]; diferencia de riesgos [DR] -1,39% [-1,94% a -0,24%]). Esta reducción del riesgo fue estadísticamente significativa independientemente de si la mujer presentaba un riesgo de preeclampsia moderado o alto, de la edad gestacional en el momento del ingreso al ensayo y de si participaba o no en un ensayo controlado con placebo.
Se indica además que aunque se observó una tendencia a una mayor reducción del RR en las mujeres con alto riesgo de preeclampsia en el momento del ingreso al ensayo (RR 0,75; IC del 95%: 0,66 a 0,85) que en el caso de las pacientes con riesgo moderado (RR 0,86; IC del 95%: 0,79 a 0,95), los intervalos de confianza se superponen y no existen diferencias estadísticas claras. Sin embargo, se observó un aumento significativo de la reducción de los riesgos absolutos y de la reducción consiguiente del NNT para evitar un caso de preeclampsia en mujeres de alto riesgo (DR -5,2% [-7,5 a -2,9], NNT 19 [13 a 34]), en comparación con las mujeres con riesgo moderado (DR -0,84 [-1,37 a -0,3], NNT 119 [73 a 333]).
Cuando se compara con los ensayos que utilizaron 75 mg o menos de aspirina, se observó una reducción significativa del riesgo de preeclampsia en los ensayos que utilizaron dosis mayores de agentes antiplaquetarios: en los 21 ensayos (26.984 mujeres) que evaluaron 75 mg/día o menos de aspirina el RR fue 0,88 (IC del 95%: 0,81 a 0,95); en los 17 ensayos (3 061 mujeres) que evaluaron más de 75 mg/día de aspirina el RR fue 0,64 (IC del 95%: 0,51 a 0,80) y en los cinco ensayos con 506 mujeres que evaluaron más de 75 mg/día de aspirina más dipiridamol el RR fue 0,30 (IC del 95%: 0,15 a 0,60).
La revisión concluía que:
- En términos generales, la administración de agentes antiplaquetarios a mujeres con riesgo provoca una reducción del 17% en el riesgo de desarrollar preeclampsia. En los ensayos de prevención primaria, por cada 72 mujeres que reciben tratamiento, se previene un caso de preeclampsia. Sin embargo, para las mujeres de alto riesgo, sólo fue necesario administrar tratamiento a 19 mujeres para evitar un caso.
- En general los efectos adversos parecen ser escasos, pero el subregistro hace difícil que resulten fiables, especialmente cuando se utilizan dosis más elevadas.
- Como la mayoría de las pruebas están relacionadas con dosis bajas de aspirina, éste es el agente antiplaquetario que debe utilizarse en la práctica clínica para prevenir la preeclampsia. Hasta que se disponga de más información acerca de la seguridad no es posible recomendar comenzar con aspirina antes de las 12 semanas o utilizar dosis más elevadas para la práctica clínica.
En febrero de 2017 fue publicada otra revisión sistemática y metaanálisis de ECAs que evalúan el impacto de la aspirina diaria durante el embarazo para la prevención de la preeclampsia, la preeclampsia grave y el retraso del crecimiento fetal (RCF)(2). Se incluyeron en la revisión 45 estudios con un muestra de un total de 20.909 mujeres embarazadas asignadas al azar a recibir entre 50-150 mg de aspirina al día o placebo (o ningún tratamiento). Los análisis se estratificaron según la edad gestacional al inicio de la toma aspirina (≤ 16 y> 16 semanas) y se repitieron después de la exclusión de los estudios con alto riesgo de sesgos:
- Cuando se inició la aspirina a las ≤16 semanas de gestación, hubo una reducción significativa y un efecto dosis-respuesta para la prevención de la preeclampsia (RR 0,57; IC 95%: 0,43-0,75; p <0,001), de la preeclampsia severa (RR 0,47; IC 95%: 0,26-0,83; p = 0,009) y del RCF (RR 0,56; IC 95%: 0,44-0,70; p <0,001), asociándose una mayor reducción del riesgo en todos los casos a la utilización de mayores dosis de aspirina. Resultados similares se observaron después de la exclusión de estudios con alto riesgo de sesgos.
- Cuando la aspirina se inició más allá de las 16 semanas de gestación, hubo una menor reducción de la preeclampsia (RR 0,81; IC 95%: 0,66-0,99; p = 0,04) sin relación con la dosis de aspirina. La aspirina iniciada > 16 semanas no se asoció con una reducción del riesgo o un efecto dosis-respuesta para la preeclampsia grave (RR 0,85;IC95%, 0,64-1,14; p = 0,28) y el RCF (RR 0,95; IC 95%: 0,86-1,05; p = 0,34).
Los autores concluyen que estos resultados sugieren que en mujeres de alto riesgo el efecto de la aspirina para la prevención de la preeclampsia, preeclampsia grave y RCF es dosis-dependiente y óptima cuando se inicia ≤16 semanas de gestación.
En cuanto a la dosis la revisión indica que dos dosis (60 y 100 mg/d) se estudiaron con suficiente profundidad para permitir la comparación directa: los datos de ensayos grandes y de alta calidad muestran que 60 mg/d no tienen un impacto significativo sobre la prevalencia de preeclampsia, preeclampsia grave o RCF; por el contrario, todos estos resultados se asociaron con una reducción significativa en la prevalencia cuando se inició aspirina a dosis de 100 mg/d, a las ≤ 16 semanas de gestación.
Cabe destacar que en otra revisión sistemática también de febrero de 2017(3) se confirma la efectividad del tratamiento preventivo con dosis bajas de aspirina sobre la preeclampsia y sus complicaciones en mujeres con un riesgo aumentado pero en este caso no hay diferencias significativas en el efecto del agente antiplaquetario cuando se comparan los resultados de iniciar el tratamiento antes o después de las 16 semanas de gestación.
En cuanto a la información que aportan las GPC consultadas:
La actualización de 2014 de la GPC de la “Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada“(4) sobre el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos hipertensivos del embarazo recomienda:
- AAS a baja dosis y la suplementación con calcio(al menos 1 g / día) para las mujeres con baja ingesta de calcio para la prevención de la preeclampsia en mujeres de alto riesgo. (Calidad de la evidencia I, grado de recomendación A)*
- El ácido acetilsalicílico debería ser tomado en dosis bajas (75-162 mg/d) (III B), administrado a la hora de acostarse (I, B)* e iniciado después del diagnóstico de embarazo pero antes de las 16 semanas de gestación (I, B)*, continuando el tratamiento hasta el parto (I, C)*.
En la GPC de la Organización Mundial de la Salud(5) sobre la prevención y el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia se plantea que:
- Se debe comenzar la administración de AAS en dosis bajas (aspirina, 75 mg) para la prevención de la preeclampsia en las mujeres que tienen un riesgo alto de desarrollarla. (Calidad moderada de las pruebas científicas. Recomendación fuerte)*
- Se debe comenzar la administración de AAs en dosis bajas (aspirina, 75 mg/día) para la prevención de la preeclampsia y sus complicaciones relacionadas antes de las 20 semanas de embarazo. (Calidad baja de las pruebas científicas. Recomendación débil).
Como información adicional la guía informa que:
- Se considera que las mujeres tienen un riesgo alto de desarrollar preeclampsia si presentan uno o más de los siguientes factores de riesgo: preeclampsia previa, diabetes, hipertensión crónica, nefropatía, enfermedad autoinmunitaria y embarazos múltiples (matizando no obstante que esta no es una lista exhaustiva y que debería adaptarse/complementarse en función de la epidemiología local de preeclampsia).
- Puede ser apropiado comenzar la administración de antiagregantes plaquetarios antes de las 20 semanas de gestación y, si es posible, a partir de las 12 semanas de gestación.
Y la GPC del “US Preventive Services Task Force” (USPSTF)(6) recomienda el uso de dosis bajas de aspirina (81 mg/d) como medicación preventiva después de las 12 semanas de gestación en las mujeres que tienen un alto riesgo de preeclampsia. (Grado de recomendación B)*
En este caso se considera que las mujeres embarazadas tienen alto riesgo de preeclampsia si tienen uno o más de los siguientes factores de riesgo:
- Antecedentes de preeclampsia, especialmente cuando se acompaña de un resultado adverso
- Gestación múltiple
- Hipertensión crónica
- Diabetes tipo 1 o 2
- Enfermedad renal
- Enfermedad autoinmune (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o síndrome antifosfolípido)
La guía señala además que las mujeres con varios factores de riesgo moderado para preeclampsia también pueden beneficiarse del tratamiento preventivo con dosis bajas de aspirina, pero que la evidencia al respecto es menos firme. En estos caso, los clínico deberían tomar una decisión consensuada con la paciente tras la evaluación de los potenciales beneficios y daños de la aspirina a dosis bajas
Los factores de riesgo moderado para preeclampsia que se identifican son:
- Nuliparidad
- Obesidad (índice de masa corporal: 30 kg / m2)
- Antecedentes familiares de preeclampsia (madre o hermana)
- Características sociodemográficas (raza afroamericana, bajo nivel socioeconómico)
- Edad ≥ 35 años
- Factores de historia personal (por ejemplo, recién nacido con bajo peso al nacer o pequeño para la edad gestacional, antecedentes de resultado adverso del embarazo, o intervalo entre embarazos > 10 años)
Por su parte, la GPC del “American College of Obstetricians and Gynecologists” publicada en 2013(7) sugería iniciar la administración de dosis bajas diarias (60-80 mg) de AAS al finalizar el primer trimestre en mujeres con antecedentes de preeclampsia de inicio precoz y parto pretérmino (menos de 34 0/7 semanas de gestación) o de preeclampsia en más de un embarazo previo (Calidad de la evidencia: moderada; fuerza de la recomendación: calificada)*
Sin embargo, en la actualización de 2016(8) se adopta la recomendación del USPSTF respecto al uso de dosis bajas de aspirina (81 mg/día) en mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia, y se asumen los mismos factores de alto riesgo designados por el USPSTF.
Por último comentar que los autores del sumario de evidencia de Uptodate(9) sobre la prevención de la preeclampsia, cuya recomendación sobre el tratamiento preventivo con aspirina a dosis bajas es coincidente con lo expuesto, sugieren que, aunque no se han establecido efectos clínicamente significativos adversos maternos o fetales, se suspenda la aspirina 5 a 10 días antes de la fecha esperada/programada del parto para disminuir el riesgo de sangrado durante el parto.
*Ver en texto completo del documento.
