Tras la revisión de la documentación seleccionada parece confirmarse la asociación entre el tratamiento con isotretinoina oral y el riesgo de aumento de los niveles séricos de creatinfosfokinasa (CPK), e incluso de rabdomiolisis. Sin embargo, no se han identificado guías de práctica clínica (GPC), documentos de consenso o sumarios de evidencia en los que se haga mención a la necesidad de monitorizar, en ausencia de síntomas sospechosos y/o factores de riesgo, los niveles de CPK durante el tratamiento con isotretinoina oral.
En cuanto a la relación entre la exposición a isotretinoina oral y la elevación de la CPK sérica, los recursos de evaluación farmacoterapéutica consultados lo documentan:
- En una de las fichas técnicas de isotretinoina oral que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (el del producto más recientemente autorizado) se comenta que “Se han descrito mialgias, artralgias y aumento de la creatinfosfokinasa sérica de pacientes tratados con isotretinoína, sobre todo de aquellos que realizan ejercicios físicos vigorosos”. Y que “En algunos casos, esto puede progresar a rabdomiólisis potencialmente mortal”. Tanto el aumento de la CPK en sangre como la rabdomiolisis se catalogan como reacción adversa muy rara (<1/10.000).
- En cambio la evaluación del fármaco que publica Uptodate (Lexicomp)(2) incluye el aumento de la CPK en sangre entre las reacciones adversas con frecuencia > 10% (concretamente habla del 24% en adultos y del 12% adolescentes). Entre las precauciones describe que se han informado (raramente) casos de rabdomiólisis, algunos asociados con actividad física intensa.
- La evaluación de fármaco de Micromedex(3) también incluye entre los efectos adversos musculoesqueléticos del fármaco el aumento del nivel de CPK, mencionando una incidencia a nivel pediátrico del 12%. Comenta al respecto que se han notificado niveles elevados de CPK en estudios clínicos e informes posteriores a la comercialización en pacientes que recibían tratamiento con isotretinoína. Añade que entre estos pacientes con elevaciones de CPK se incluyeron aquellos que realizaban una actividad física intensa y que presentaron síntomas musculoesqueléticos asociados, como dolor de espalda, artralgia, lesión en las extremidades o desgarro muscular; aproximadamente la mitad de las elevaciones de CPK se normalizaron en 2 semanas y la otra mitad se normalizaron en 4 semanas. El documento también incluye como efecto adverso la rabdomiólisis indicando que se ha notificado raramente durante el tratamiento con isotretinoína en estudios poscomercialización, a veces asociada con una actividad física intensa.
En cuanto a la necesidad de determinación de los valores de CPK a lo largo del tratamiento con isotretinoina:
- En la ficha técnica de la AEMPS(1) no se hace referencia a la necesidad de determinaciones periódicas de los valores séricos de CPK a lo largo del periodo de tratamiento (tanto en esta ficha técnica como en otras consultadas).
- La evaluación del fármaco de Micromedex(3) tampoco incluye la CPK entre los parámetros de laboratorio a evaluar durante el periodo de tratamiento.
- En la evaluación de Lexicomp(2) se incluye la determinación de la CPK entre los parámetros a monitorizar sin ofrecer detalles sobre cuándo realizar la determinación o sobre una posible periodicidad en la determinación.
Se han revisado varias GPC(5-8) y documentos de consenso(9,10) sobre el manejo del acné sin encontrar en ellos mención a la necesidad de monitorización de los niveles de CPK en algún momento del tratamiento con isotretinoina oral. Tampoco los sumarios de evidencia de Dynamed(11) o BMJ Best Practice(12) hacen referencia a este aspecto.
En un sumario de evidencia de Uptodate(13) sobre el tratamiento con isotretinoina oral en pacientes con acné no se incluye la determinación de CPK entre las pruebas estándar a realizar antes de iniciar el tratamiento. Y en cuanto a la monitorización a realizar durante las visitas de seguimiento, los autores sugieren que se han de valorar varios aspectos clínicos entre los que incluye la presencia de dolor articular, muscular u óseo pero al referirse a los parámetros de laboratorio a valorar durante el tratamiento se especifica que la obtención de niveles de CPK no está indicada en ausencia de dolor muscular intenso. En el apartado de manejo de los efectos adversos adversos asociados a isotretinoina se incluyen las mialgias y se establece que aunque la comprobación de los niveles de CPK no está indicada en ausencia de dolor muscular intenso, los niveles de CPK están elevados en aproximadamente el 15 al 50% de los pacientes con mialgias inducidas por isotretinoína(14); se añade que el dolor leve a moderado generalmente se puede controlar con medicamentos antiinflamatorios y que, en el caso de dolor intenso o que no se puede mejorar con medicamentos antiinflamatorios, la isotretinoína debería suspenderse.
Por último señalar que tras la búsqueda en las bases de datos de estudios se seleccionan, entre los estudios de más reciente publicación:
- Una revisión de la literatura(15) de los registros de pacientes (informes y series de casos) en los que se produjo una elevación de los niveles de CPK durante el tratamiento con isotretinoina oral. Aunque los autores concluyen que se requieren más estudios para dilucidar la correlación entre isotretinoína, CPK, mialgia y ejercicio, establecen que los casos publicados sugieren que los jóvenes de complexión athlética, sexo masculino y piel más oscura, tienen mayor riesgo de tener una CPK elevada al tratarse con este fármaco (aunque matizan que también puede ser susceptible cualquier paciente con factores potenciales para una elevación de los niveles de CPK [por ejemplo, tratamiento concomitante con determinados fármacos, endocrinopatías, alteraciones metabólicas, ciertas enfermedades crónicas,...]). Además, los autores comentan que actualmente no existen GPC en las que se aborde la evaluación y el tratamiento del aumento de la CPK en pacientes que reciben isotretinoína y que, al menos en la literatura actual, no hay evidencia que sugiera que las mialgias puedan servir como un centinela clínico razonable. Consideran que se necesitan más investigaciones para determinar que población se beneficiaría de una evaluación regular de la CPK o del momento de las evaluaciones de la CPK, y también sobre cómo tratar a los pacientes que desarrollan una elevación de la CPK / rabdomiólisis mientras reciben isotretinoína oral.
- Una serie de casos retrospectiva(16) en la que se revisaron los registros de pacientes (n = 328) con acné que completaron un tratamiento con isotretinoína con un régimen de dosis inicial baja (dosis diaria inicial de ≤ 0,2 mg / kg durante el primer mes de tratamiento y posterior aumento de la dosis en 5 mg cada 2 semanas, hasta alcanzar la dosis máxima tolerada). Todos los pacientes se sometieron a un análisis de sangre inicial y a un control periódico de diversos parámetros entre los que se incluían los niveles de CPK; cada paciente inscrito en el estudio se sometió al menos a 4 visitas de seguimiento con evaluación analítica y clínica en cada ocasión. El número de pacientes con al menos un episodio de aumento del valor de CPK (rango normal 0 - 170 UI / L) durante el seguimiento fue de 18 (5,5%), y en 14 de ellos (4,2%) el paciente refirió el antecedentes de reciente actividad muscular (ejercicio físico). Los valores anormales de CPK variaron de 183 a 1.458 UI / L, con un valor anormal promedio de 492 UI / L. El límite convencional de elevación CPK por encima de 5 veces el rango normal se observó solo en 4 casos, y en estos casos el paciente siempre refirió ejercicio muscular extenuante durante los 7 días anteriores al análisis de sangre. Los autores concluyen, en base a su experiencia, que en pacientes tratados con isotretinoína, la adopción del régimen de dosis inicial baja se asocia con una baja incidencia de elevación de CPK y que la rara elevación de CPK más de 5 veces el límite superior normal debería interpretarse como un fenómeno benigno que no requiere la interrupción del tratamiento con isotretinoína y que debería manejarse tranquilizando al paciente, alentando la continuación de la terapia y repitiendo la determinación de la CPK hasta su normalización.
