Preevid

Para contextualizar la respuesta comentamos que: 

Desde los meses iniciales de la pandemia se han publicado series e informes de casos de pacientes^(1-3) en los que se describe el hallazgo de una nueva prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) positiva para SARS-CoV-2 después de producirse la recuperación clínica del paciente y presentar pruebas negativas. Ya en marzo la colaboración Cochrane iberoamericana se planteaba como pregunta clínica⁽⁴⁾ cuál era el riesgo de reinfección por coronavirus SARS–CoV–2 y, tras la revisión realizada concluía, que: 

• En ese momento no existían suficientes pruebas para afirmar que es posible la reinfección con el SARS–CoV–2.
• Los datos indirectos disponibles de otros coronavirus (SARS) y de modelos animales sugerían que es plausible esperar la generación de inmunidad (al menos al corto plazo) tras la recuperación por SARS–CoV–2.
• En los casos de pacientes que habían tenido nuevamente un resultado positivo a SARS–CoV–2 tras ser dados de alta, no era posible descartar que esto se debiese a errores en la toma de las muestras o, en algunos casos, a una recuperación prolongada, aunque asintomática, con positividad oscilante al virus.

En fechas más recientes, se siguen publicando informes de pacientes (a nivel mundial) en los que se reproduce esta situación clínica^(5-10).

Si esta “re-positivización” se acompaña de síntomas compatibles con un nuevo cuadro de infección aguda se plantea el dilema de si se trata de una recidiva/reactivación de la infección inicial o de una nueva infección. En pacientes asintomáticos en los que se detecta un nuevo resultado positivo de la RT-PCR después de la recuperación de la COVID-19, en general, se sugiere que este hallazgo no indica necesariamente una reinfección y que probablemente la detección de RNA viral no se asocie a la presencia de virus infecciosos (y, en consecuencia, no se asocie a la posibilidad de transmisión por parte de dichos pacientes con la implicación práctica que esto supone). 

En cuanto al manejo de la situación clínica de este paciente las principales dudas que surgen podrían ser si se trata de una nueva infección asintomática (o de un cuadro de COVID-19 persistente) y si se trata de un paciente con capacidad infectiva (que precisa en consecuencia aislamiento).

En el momento actual, no hay evidencia suficiente que permita responder de forma clara la cuestión de si es posible la reinfección por SARS-CoV-2. Y respecto a la capacidad infectiva:  en personas con infección recuperada se puede seguir detectando ARN del SARS-CoV-2 en muestras de las vías respiratorias superiores hasta 3 meses después del inicio de la enfermedad; no obstante, los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve-moderado no siguen siendo infecciosas 10 días después del inicio de los síntomas (determinada la capacidad infecciosa en base a la detección de virus con capacidad de replicación); las personas que han sufrido un cuadro grave es probable que sigan siendo infecciosas hasta 20 días después de la aparición de los síntomas. No obstante, en personas con infección recuperada se puede seguir detectando ARN del SARS-CoV-2 en muestras de las vías respiratorias superiores hasta 3 meses después del inicio de la enfermedad.

Tras revisar la información que aportan los documentos consultados^(11-20) consideramos que: 

• Si el paciente permanece asintomático, como el contacto estrecho con el caso confirmado se ha producido dentro del periodo de los 6 meses posteriores a la infección, podría considerarse que no se trata de una reinfección sino de una RT-PCR persistente positiva con poca posibilidad de virus viables capaces de infectar. En este paciente, siguiendo la estrategia del Ministerio de Sanidad⁽¹³⁾ no sería preciso el aislamiento ni la búsqueda de contactos si la IgG (obtenida mediante serología de alto rendimiento) es positiva (se consideraría un caso de infección resuelta); en cambio si la IgG es negativa se valoraría como un caso de infección activa que requiere aislamiento  durante 10 días y búsqueda de contactos. Sin embargo,  según el protocolo de los “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC)⁽¹⁵⁾ se debería considerar la posibilidad de una reinfección pues han pasado más de 3 meses después del inicio de los síntomas de la infección inicial y, según las circunstancias del paciente, valorar si se instauran medidas de control de la infección (aislamiento y cuarentena de los contactos); para los CDC permanece sin definir la utilidad de las pruebas serológicas para establecer la ausencia o presencia de infección o reinfección⁽¹⁶⁾. 
• En el caso de que el paciente desarrolle síntomas (independientemente del tiempo transcurrido), y no se pueda confirmar una causa alternativa, estaría justificado valorar la posibilidad de reinfección por SARS-CoV-2 y su manejo como un nuevo caso (con la indicación de aislamiento y estudio de los contactos), fundamentalmente si se trata de un paciente que es contacto estrecho con un caso confirmado.

El documento de información científico-técnica del Ministerio de Sanidad (actualizado el 3 de julio)⁽¹¹⁾ revisa, en el apartado de evolución clínica, la posibilidad de reinfección y recurrencia y comenta que en un porcentaje de casos se observa el fenómeno de la positividad de la prueba RT-PCR tras la negativización, tanto en personas dadas de alta clínica como hospitalizadas, lo que no se ha relacionado con un empeoramiento clínico, ni al contagio de otras personas en contacto. La interpretación de este fenómeno puede ser la sensibilidad de la prueba RT-PCR, especialmente cuando la carga viral es baja (detecciones por encima del ciclo 30 [ver abajo]*)  y cuando la eliminación de RNA viral se encuentra en el umbral de detección de la prueba.

Se hace referencia además a los resultados de una larga serie de casos de Corea del Sur⁽¹²⁾ en la que se investigaron 285 casos con RT-PCR positiva tras la mejoría clínica y la negativización de la RT-PCR. Del total de casos 126 (44,7%) presentaron síntomas (el informe no detalla qué tipo de síntomas tuvieron exactamente; se menciona solo tos y dolor de garganta). La media de días desde el inicio de síntomas hasta presentar un test positivo después del alta fue de 44,9 (rango de 8-82 días), y la media de días desde el alta hasta el nuevo test positivo fue de 14,3 (rango de 1 a 37 días). Se identificaron un total de 790 contactos (351 contactos familiares y 439 de otro tipo), entre los que no se pudieron identificar casos secundarios. Se cultivó el virus en 108 casos re-positivos no creciendo en ningún caso y en el 89,5% de los casos en los que se determinó carga viral, esta fue muy baja (valor de Ct superior a 30 ciclos*). En 23 casos en los que se disponía de dos muestras de suero, se realizó la determinación de anticuerpos neutralizantes resultando positiva en 96%. Los autores de esta investigación descartan la reinfección de estos casos; no se consideraron  casos infectivos sino casos con RT-PCR re-positiva (no se encontró evidencia que indicara la infectividad de los casos re-positivos). Respecto al protocolo de manejo de los casos re-positivos establecen que no sería necesario el aislamiento de estos casos o la cuarentena de sus contactos. 

A efectos prácticos destacar que en el documento sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19⁽¹³⁾ del Ministerio de Sanidad (actualizado 11 agosto de 2020) se notifica que: 

• Hasta que se disponga de mayor información en relación al significado clínico y epidemiológico de los casos que vuelven a presentar sintomatología y/o una RT-PCR positiva tras una resolución clínica con RT-PCR negativa, este tipo de casos no se notificarán como nuevos casos de COVID-19.
• Las personas que ya han tenido una infección por SARS-CoV-2 confirmada por RT-PCR en los 6 meses anteriores estarán exentos de hacer cuarentena (en base a la información del “Norwegian Institute of Public Health” en cuyo informe comunica la  exención del deber de cuarentena para las personas que han tenido COVID-19 confirmado [por métodos de laboratorio aprobados] durante los últimos seis meses⁽¹⁴⁾). 
• No se aconseja volver a realizar RT-PCR de nuevo a las personas asintomáticas que ya tuvieron una prueba positiva que se negativizó, dada la falta de evidencia en el momento actual de transmisibilidad a partir de pacientes que vuelven a presentar RT-PCR positiva. Si por cualquier motivo se realiza una RT-PCR a estas personas, se actuaría en función del resultado de la IgG (serología de alto rendimiento): en caso de IgG positiva se consideraría un caso de infección resuelta y no requeriría aislamiento ni búsqueda de contactos; si la IgG es negativa se consideraría un caso de infección activa que requiere aislamiento  durante 10 días y búsqueda de contactos desde 2 días antes del diagnóstico.
• En el caso de personas que vuelven a tener síntomas compatibles con COVID-19, que tuvieron una RT-PCR previa positiva que negativizó y que se  les realiza una nueva RT-PCR con resultado positivo, la aplicación de este algoritmo podría ser válida pero su interpretación debe ser complementada con otra información microbiológica (el umbral de ciclo -Ct- en el que la RT-PCR es positiva, mayor o menor de 30 ciclos*) y con la clínica y el tiempo transcurrido hasta la re-positivización, entre otros. Aunque  desde el punto de vista teórico no se puede descartar ni la reinfección ni la reactivación, éstas no han sido demostradas. En cualquier caso, se ha de individualizar la interpretación de esta re-positivización y actuar de acuerdo a ella. 

En el servicio de preguntas clínicas para profesionales sanitarios de los CDC se incluyen varias sobre el manejo de pacientes con RT-PCR positiva de forma persistente o sobre la recurrencia de un resultado positivo de un test⁽¹⁵⁾ . Entre las preguntas encontramos tres que aportan información de interés para abordar la situación clínica aquí planteada: 

1. En una persona clínicamente recuperada de la COVID-19 en la que se realiza de nuevo una RT-PCR (por ejemplo en el contexto de una investigación de contactos), si la nueva prueba resulta positiva, ¿se debería considerar a esta persona potencialmente infecciosa y debería ser de nuevo aislada?. La respuesta a esta pregunta plantea que en las personas que permanecen asintomáticas después de la recuperación de la COVID-19, no es necesario repetir la prueba (por ejemplo, como parte de una investigación de rastreo de contactos) durante los primeros 3 meses después de la fecha de aparición de los síntomas dado que, aunque con los datos disponibles no se puede descartar una nueva infección, una prueba positiva detectada menos de 3 meses es posible que represente una prueba positiva persistente asociada con la infección anterior. En cambio, si se detecta una prueba positiva más de 3 meses después del inicio de los síntomas de una persona se debería considerar la posibilidad de una reinfección y según  sus circunstancias (historial médico, tiempo desde la prueba positiva inicial, valores de umbral de ciclo -Ct- de la RT-PCR [ver abajo]* y presencia de signos o síntomas de COVID-19) adoptar o no las medidas de aislamiento y las precauciones basadas en la transmisión. 

2. Si una persona con infección previa y clínicamente recuperada desarrolla más tarde síntomas compatibles con COVID-19, ¿debería ser aislada nuevamente y testada para SARS-CoV-2? Como respuesta se establece que en las personas que desarrollan nuevos síntomas compatibles con COVID-19 más de 3 meses después de la fecha de aparición de los síntomas del episodio de enfermedad más reciente se deberían volver realizar la prueba. Además, estas personas con síntomas recurrentes después de los primeros 3 meses que dan positivo en la prueba deberían considerarse infecciosas y permanecer aisladas hasta que vuelvan a cumplir los criterios para la interrupción del aislamiento o de las precauciones basadas en la transmisión; también estaría justificado el rastreo de contactos. En el caso de personas que desarrollan nuevos síntomas consistentes con COVID-19 durante los primeros 3 meses desde la fecha de inicio de los síntomas del episodio de enfermedad más reciente, puede estar justificado realizar una nueva prueba si no se pueden identificar etiologías alternativas para la enfermedad; si se sospecha una reinfección, puede ser necesario repetir el aislamiento y el rastreo de contactos.

3. Si una persona infectada y clínicamente recuperada se identifica posteriormente como contacto de un nuevo caso, ¿es necesario que se someta a cuarentena? Se responde que una persona que se ha recuperado clínicamente de COVID-19 y luego es identificada como un contacto de un nuevo caso dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los síntomas de su enfermedad más reciente no necesita ser puesta en cuarentena ni volver a someterse a pruebas para el SARS-CoV-2. Sin embargo, si una persona es identificada como contacto de un nuevo caso 3 meses o más después de la aparición de los síntomas, debería seguir las recomendaciones de cuarentena para los contactos.

Un documento de consenso de los CDC sobre la duración del aislamiento en adultos con COVID-19⁽¹⁶⁾ informa que: 

• Se desconoce, y es objeto de investigación, si las personas pueden ser reinfectadas por el SARS-CoV-2, dado que, hasta la fecha, la reinfección por SARS-CoV-2 aún no se ha confirmado definitivamente en ninguna persona recuperada. Según la limitada evidencia que se extrapola de la experiencia con otro betacoronavirus, en las personas recuperadas de la infección por SARS-CoV-2, una RT-PCR positiva durante los 90 días posteriores al inicio de la enfermedad representa más probablemente una diseminación persistente de ARN viral que una reinfección. Si una persona permanece asintomática durante este período de 90 días, es poco probable que cualquier nueva prueba arroje información útil, incluso si la persona tuvo contacto cercano con una persona infectada. Si dicha persona se vuelve sintomática durante este período de 90 días y la evaluación no logra identificar un diagnóstico alternativo a la infección por SARS-CoV-2 , entonces podría estar justificado considerar una posible reinfección por SARS-CoV-2. El aislamiento puede estar justificado durante la evaluación, particularmente si los síntomas se desarrollaron después de un contacto cercano con una persona infectada.
• La utilidad de las pruebas serológicas para establecer la ausencia o presencia de infección o reinfección permanece sin definir.

El sumario de evidencia de BMJ Best Practice sobre la COVID-19⁽¹⁷⁾ aborda, en el apartado de pronóstico, el tema de la reinfección y la reactivación de la enfermedad. Indica que se han documentado casos de pacientes en los que se obtuvo una RT-PCR positiva después de dos pruebas de RT-PCR negativas y del alta hospitalaria y que no está claro si estos casos son reinfecciones, recaídas o reactivaciones, o si el resultado de la prueba fue un falso negativo en el momento del alta. Señala que se ha sugerido en los estudios que la re-positivización puede deberse a la interrupción del tratamiento antiviral o a una diseminación viral persistente (más que a una reinfección), y que hay autores que proponen aumentar el número de resultados consecutivos de pruebas de RT-PCR negativas de 2 a 3 para reducir la tasa de pruebas de RT positivas recurrentes después del alta. Los autores del sumario consideran que se requiere más investigación para poder establecer conclusiones firmes sobre este tema.

En otro sumario de evidencia de Uptodate, centrado en el diagnóstico de la COVID-19⁽¹⁸⁾, se comenta que ha sido documentada la re-positivización de las pruebas de amplificación de ácido nucleico (RT-PCR) después de varias pruebas negativas en algunos pacientes que han tenido COVID-19 pero que, sin embargo, la detección de ARN viral recurrente no indica necesariamente una infecciosidad prolongada.

También indica que la interpretación de una prueba positiva en una persona que se había recuperado de COVID-19 confirmado en laboratorio y se somete nuevamente a una RT-PCR  debido a nuevos síntomas es incierta y que los CDC de USA sugieren que se considere la posibilidad de reinfección si un paciente tiene una RT-PCR positiva más de seis a ocho semanas después de la infección inicial, en cuyo caso el manejo del caso debería realizarse de forma individualizada⁽¹⁶⁾.

Comentar por último que el servicio de preguntas clínicas del  Centre for Evidence-Based Medicine de la Universidad de Oxford  publicó el 5 de agosto una pregunta clínica⁽¹⁹⁾ en la que se revisaba la contagiosidad de una persona con un resultado positivo en la prueba de RT-PCR para COVID-19. Resume la pregunta clínica los resultados de una revisión sistemática (“pre-print”) realizada por los mismos autores⁽²⁰⁾. Entre las conclusiones a las que se llega destacamos: 

• La relación entre los resultados de la RT-PCR con la capacidad infectiva (determinada por medio de un cultivo viral) no está clara y se necesitan más datos al respecto: los estudios identificados proporcionaron datos limitados y de calidad variable de que es poco probable que los resultados de la RT-PCR se correlacionen con un cultivo viral positivo. En consecuencia, los resultados de la RT-PCR pueden dar lugar a restricciones para grandes grupos de personas que no presentan riesgo de infección.
• Los resultados indican que se deberían utilizar niveles de corte del umbral del ciclo (Ct*) que permitan predecir la capacidad infectiva. Puede haber una relación positiva entre un  umbral de ciclo más bajo y la capacidad de cultivo viral, pero se necesitan más estudios con métodos estandarizados para establecer la magnitud y fiabilidad de esta asociación.
• La detección de virus mediante RT-PCR es útil siempre que se comprendan sus limitaciones; aunque detecta ARN en cantidades diminutas, se debe tener cuidado con los resultados, ya que a menudo no detecta virus infecciosos.

*La RT-PCR utiliza una enzima llamada transcriptasa inversa para convertir una pieza específica de ARN en una pieza de ADN coincidente. Luego, la RT-PCR amplifica el ADN de manera exponencial, duplicando el número de moléculas una y otra vez. Se puede unir una señal fluorescente a las copias del ADN, y una prueba se considera positiva cuando la señal fluorescente se amplifica lo suficiente como para ser detectable.El umbral de ciclo (denominado valor Ct) es el número de ciclos de amplificación de ADN necesarios para que la señal fluorescente pueda ser detectada. Cuanto menor sea el nivel del umbral del ciclo, mayor será la cantidad de ARN (material genético) que hay en la muestra. Cuanto mayor sea el número de ciclos, menos ARN hay en la muestra.