Aunque en base a los datos que proporcionan sólo estudios observacionales (principalmente estudios de cohortes) un sumario de evidencia de reciente actualización(1) y dos documentos de consenso(2,3) establecen que el uso de los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF, por sus siglas en inglés) adalimumab, certolizumab, etanercept, e infliximab se puede considerar seguro en mujeres afectas de enfermedades reumáticas durante el primer trimestre del embarazo. Etanercept y adalimumab deberían evitarse en el tercer trimestre e infliximab debería suspenderse en torno a las 16-20 semanas de gestación (aunque si el beneficio de su utilización supera los potenciales riesgos inherentes a la exposición fetal durante fases más avanzadas del embarazo, su uso podría estar justificado, con un exahustivo seguimiento del recién nacido tras el parto); y certolizumab se podría usar durante todo el embarazo. Dada la limitada evidencia disponible se sugiere no utilizar golimumab durante la gestación.
Además, adalimumab, certolizumab, etanercept e infliximab se consideran compatibles con la lactancia materna (faltan datos sobre la seguridad de golimumab durante la lactancia).
En un sumario de evidencia de Uptodate sobre la seguridad, durante el embarazo y la lactancia, de los fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores en pacientes con enfermedades reumáticas(1), los anti-TNF se catalogan dentro de los fármacos de uso selectivo permitido durante el embarazo. Se indica en el sumario que dichos fármacos pueden usarse en mujeres que requieren estos medicamentos para mantener el control o lograr la remisión en una fase activa de la enfermedad durante el embarazo. Y que aunque algunos expertos(2,3) sugieren que el infliximab y el adalimumab deberían suspenderse entre las semanas 16 y 20 de gestación, y el etanercept debería suspenderse en la semana 32, el uso de estos medicamentos puede extenderse, si es necesario, a una edad gestacional posterior si los beneficios superan los riesgos potenciales para el paciente individual (con la precaución de evitar las vacunas vivas en el recién nacido durante los primeros seis meses de vida). Certolizumab se considera seguro durante todo el embarazo (carece de la región Fc del anticuerpo que es la responsable de la transferencia placentaria de inmunoglobulinas; en consecuencia, en los humanos, solo se produce una transferencia placentaria mínima, si es que la hay). En cuanto a golimumab el sumario apunta que hay muy pocos datos disponibles sobre su seguridad durante el embarazo, y aunque esos datos son alentadores, sugiere utilizar medicamentos alternativos a golimumab hasta que haya más información disponible.
Respecto a la lactancia señala que los anti-TNF se consideran compatibles con la lactancia: el gran tamaño de estas moléculas da como resultado que sólo una pequeña cantidad del fármaco se transfiera a la leche materna
Añade que los datos sobre la seguridad en el embarazo procede de estudios observacionales e informes de casos de mujeres expuestas a anti-TNF durante el embarazo que encuentran que sus resultados gestacionales, incluidas las tasas de partos prematuros, abortos espontáneos y anomalías congénitas, son similares a los de las mujeres con artritis reumatoide (AR) o enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que no han recibido estos medicamentos.
Además, el informe preliminar de otro estudio de cohortes sugiere que el riesgo de infección neonatal no es mayor en bebés de madres con AR expuestos a inhibidores de TNF en el útero, en comparación con niños no expuestos(4).
En cuanto a los dos documentos de consenso que referencia el sumario destacamos que:
- En el documentos de la “British Society of Rheumatology (BSR)” y la “British Health Professionals in Rheumatology”(2) aporta como recomendaciones para el uso de anti-TNF en el embarazo y la lactancia que:
(i) El tratamiento con infliximab puede mantenerse hasta las 16 semanas de gestación mientras que en el caso de etanercept y adalimumab puede continuarse hasta el final del segundo trimestre [nivel de evidencia (NE) 2 -; grado de recomendación (GR) D; grado de acuerdo entre los profesionales (GA) 98,9%]*.
(ii) Para asegurar bajos/nulos niveles de fármaco en la sangre del cordón en el parto etanercept y adalimumab deberían evitarse en el tercer trimestre e infliximab a partir de las 16 semanas. Si estos medicamentos se continúan más tarde en el embarazo para tratar la enfermedad en fase activa, entonces las vacunas vivas deben ser evitadas en el bebé hasta los 7 meses de edad (NE 3, GR D, GA 98,9%)*.
(iii) Certolizumab pegol es compatible con los tres trimestres del embarazo ya que tiene una reducida transferencia placentaria en comparación con otros anti-TNF (NE 2 -, GR D, GA 97,9%)+.
(iv) Es poco probable que golimumab sea nocivo en el primer trimestre de la gestación (NE 4, GR D, GA 97,9%)*.
(v) No se debe desaconsejar la lactancia materna durante el tratamiento con anti-TNF, pero se recomienda precaución hasta que haya más información disponible (NE 3, GR D, GA 98,4%)*.
(vi) Sobre la base de pruebas limitadas, infliximab, etanercept y adalimumab son compatibles con la exposición paterna (LOE 2 -, GOR D, SOA 98,9%)*.
- Por su parte, en un documento publicado por la “European League Against Rheumatism” (EULAR) en 2016(3) se plantean como recomendaciones que:
(i) Entre los fármacos biológicos se debería considerar la continuación de los anti-TNF durante la primera parte del embarazo (GR EULAR B)*. Etanercept (si es necesario) y certolizumab pueden considerarse para uso durante todo el embarazo debido a la baja tasa de transferencia placentaria (GR EULAR B)*.
(ii)Respecto a golimumab, señala que la evidencia actual no indica un aumento en la tasa de malformaciones congénitas; pero debido a la limitada evidencia, se deberían considerar medicamentos alternativos para el tratamiento durante el embarazo.
(iii)Se ha demostrado una baja transferencia a la leche materna para infliximab, adalimumab, etanercept y certolizumab. En consecuencia, la continuación de los anti-TNF puede considerarse compatible con la lactancia (GR EULAR D)*.
Las recomendaciones de ambos documentos(2,3) se recogen y traducen al castellano en una revisión narrativa(5) sobre el tratamiento de las gestantes con enfermedades reumáticas o autoinmunitarias sistémicas con fármacos inmunodepresores y biológicos. Resume que:
- Se puede detectar la presencia de infliximab y adalimumab en sangre de cordón en el segundo y tercer trimestres.
- Prácticamente no hay paso transplacentario de certolizumab, ya que carece de fracción Fc en la molécula de IgG.
- La administración de fármacos anti-TNF-α, especialmente infliximab, etanercept y adalimumab, está contraindicada en el tercer trimestre dado el riesgo de inmunosupresión del neonato. Si ha habido exposición a estos fármacos en el último trimestre, se recomienda monitorizar al neonato y no administrar ninguna vacuna con gérmenes vivos
- Todos los fármacos inhibidores del TNF-α pueden administrarse durante la lactancia (aunque los datos son limitados en cuanto a golimumab).
Por último comentar que se ha identificado un meta-ánalisis de estudios observacionales publicado en 2017(6) que, con el objetivo de evaluar los resultado del embarazo y las complicaciones neonatales asociadas al uso de anti-TNF en mujeres con enfermedades inmunes, analiza los resultados de 13 estudios (que incluyeron pacientes con AR, EII y otras enfermedades inmunomediadas) y concluye que las pacientes con enfermedades inmunes tratadas con agentes anti-TNF presentan resultados relacionados con el embarazo similares a los de aquellas mujeres que no los utilizaron, pero tienen riesgos gestacionales significativamente mayores en comparación con la población general:
- Entre los 7 estudios que compararon el resultado gestacional entre usuarias de anti-TNF y la población general, las usuarias de anti-TNF tuvieron una tendencia no estadísticamente significativa hacia una tasa reducida de nacidos vivos (odds ratio [OR] = 0,38; p = 0,081; intervalo de confianza ([IC] del 95% = 0,13-1,13) y tuvieron un riesgo significativamente mayor de nacimiento prematuro (OR = 2,62; P <0,0001; IC 95% = 2,12-3,23), aborto espontáneo (OR = 4,08; P = 0,033; IC 95% = 1,12-14,89) y bajo peso al nacer (OR = 5,95; p = 0,032; IC 95% = 1,17-30,38) en comparación con la población general. El riesgo de anomalías congénitas no fue elevado (OR = 1,46; p = 0,18; IC 95% = 0,84-2,56).
- Al analizar los 11 estudios que compararon el resultado de la gestación entre usuarias de anti-TNF y no usuarias, no se encontraron diferencias significativas en las tasas de complicaciones relacionadas con el nacimiento y el embarazo: la OR agrupada de la incidencia de nacidos vivos entre las usuarias de anti-TNF en comparación con las no usuarias fue de 0,69, pero no fue estadísticamente significativo (P = 0,20, IC 95% = 0,39-1,22); los resultados adversos del embarazo, incluidos el parto prematuro, el aborto espontáneo, el bajo peso al nacer y anomalías congénitas no fueron más elevados entre las usuarias de anti-TNF en comparación con las no usuarias (respectivamente: OR 1,36 [p = 0,21, IC 95% = 0,84-2,21]; OR 1,55 (P = 0,12, IC 95% = 0,89-2,69]; OR 1,33 [p = 0,31, IC 95% = 0,77-2,30); y OR 1,20 [p = 0,24, IC 95% = 0,89-1,62]).
- Entre los estudios ( 5 estudios) que compararon el resultado entre usuarias no anti-TNF y la población general, el riesgo de aborto espontáneo fue elevado (OR = 2,60; p = 0,033; IC 95% = 1,08-6,27), pero no hubo diferencias significativas en las tasas de nacidos vivos y de otras complicaciones relacionadas con el embarazo.
* Ver niveles de evidencia y grados de recomendación en los textos completos de las guías.
