[Para la elaboración de esta respuesta se ha obviado aquella información relativa de forma específica a prevención secundaria o pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular].
La revisión realizada indica que, en los pacientes con efectos adversos a las estatinas, habría que realizar un nuevo intento de tratamiento con estatinas: menor dosis de la misma estatina, estatina de menos intensidad o intentar pautas alternativas (por ejemplo tratamiento a días alternos o en dosis semanal). Si aún así persiste la intolerancia, para prevención primaria de un paciente con riesgo cardiovascular moderado, en general, como alternativa, sería de elección la ezetimiba.
El sumario de evidencia (SE) de BMJ Best Practice sobre la hipercolesterolemia(1) explica que no existe consenso en cuanto al tratamiento de los pacientes con intolerancia a las estatinas.
Entre las posibles opciones en estos pacientes comentan que se podría cambiar de estatina, utilizar una de menor intensidad, reducir la dosis o usar la estatina a días alternos.
Los hipolipemiantes no estatinas se utilizarían en aquellos raros casos en los que la intolerancia a las estatinas es completa, o añadidos a estas si no se consiguen los objetivos con la máxima dosis tolerada de estatinas:
- Ezetimiba. Puede usarse sola. Puede ser eficaz en pacientes con elevaciones leves-moderadas de c-LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad, por sus siglas en inglés). Usada sola, se han reportado descensos del c-LDL del 15-20%.
- Inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9). Son los anticuerpos monoclonales alirocumab y evolocumab. En algunos países está aprobado su uso sin otros hipolipemiantes para las hiperlipemias primarias. Consiguen un descenso del c-LDL tres veces mayor que la ezetimiba (descenso del 60%).
- Secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colesevelam). Son eficaces en pacientes con elevaciones leves-moderadas de c-LDL. Pueden usarse como adyuvantes de las estatinas y la ezetimiba.
- Fármacos emergentes: ácido bempedoico, inclisirán, evinacumab, sebelipasa alfa (en el déficit de lipasa ácida lisosomal).
Uptodate, en su SE sobre el tratamiento del c-LDL para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular(2), comenta que cuando los pacientes no toleran las estatinas de primera línea (atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina o simvastatina), algunos clínicos optan por cambiar a fluvastatina o pitavastatina. Además de cambiar de estatina, otras opciones podrían ser el uso de dosis menores, a días alternos o incluso una vez a la semana(3). Y para aquellos pacientes que no las toleran, se dispone de otros tratamientos como ezetimiba, ácido bempedoico, secuestradores de ácidos biliares e iPCSK9. De estos agentes, ezetimiba y ácido bempedoico han sido específicamente probados y han mostrado reducir los eventos cardiovasculares en prevención primaria.
El SE de DynaMed sobre la hipercolesterolemia(4) recoge las recomendaciones al respecto del National Institute for Health and Care Excellence(5) (NICE) y la European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society(6) (ESC/EAS):
- NICE
- En los pacientes con efectos adversos a las estatinas de alta intensidad discuta las siguientes opciones: suspender y reiniciar la estatina para ver si los síntomas se deben a ella; cambiar a otra estatina de la misma intensidad; reducir la dosis; cambiar a otra estatina de menor intensidad.
- En los pacientes que no toleran las estatinas de alta intensidad, intente tratamiento con la estatina de mayor intensidad y mayor dosis toleradas.
- En caso de intolerancia: ofrezca ezetimiba, independientemente del nivel de colesterol; considere añadir o usar otros fármacos como alirocumab, ácido bempedoico, evolocumab o inclisirán si no se consiguen los objetivos con ezetimiba.
- ESC/EAS
- En caso de elevación de la creatin kinasa, y en función del grado de elevación y sintomatología, se podría intentar reiniciar la misma o iniciar otra estatina, usar dosis menores (o a días alternos o 1-2 veces por semana) o combinar con otros tratamientos.
- Si las estatinas no se toleran en absoluto
- considerar ezetimiba (evidencia clase IIa y recomendación nivel C ESC/EAS*);
- considerar añadir iPCSK9 a la ezetimiba (evidencia clase IIb y recomendación nivel C de la ESC/EAS*).
El American College of Cardiology, en su consenso sobre las terapias para disminuir el c-LDL(7), explica que la mayoría de pacientes que experimentan efectos adversos con las estatinas son capaces de tolerar un nuevo intento con otra estatina o con dosis menores. También podrían intentarse pautas alternativas como: dosis en días alternos con estatinas de vida media larga (atorvastatina o rosuvastatina), dosis de desescalada (reduciendo la dosis diaria de 40 mg a una alternancia entre una estatina de 40 y 20 mg en días alternos) o una dosis diaria más baja (de 40 mg diarios a 20 mg diarios). Señala que los tratamientos no estatina solo se consideran una alternativa a las estatinas en aquellos casos en que los efectos adversos han sido evaluados y documentados de forma rigurosa y sistemática. El uso de estos fármacos no estatina se consideraría si el paciente es intolerante al menos a 2 estatinas, incluyendo un intento con la dosis diaria mínima aprobada o usando una dosis alternativa de estatinas.
En prevención primaria (con o sin diabetes), como alternativa de primera línea podría considerarse ezetimiba, como segunda línea secuestradores de ácidos biliares y como tercera línea ácido bempedoico. Si el paciente tuviera c-LDL ≥190 mg/dL, para prevención primaria se considerarían como alternativa de primera línea ezetimiba o un iPCSK9, ácido bempedoico o inclisirán como segunda línea; en casos de hipercolesterolemia familiar podrían considerarse evinacumab, lomitapida, o aféresis de LDL como tercera línea.
A diferencia de los anteriores documentos, una guía de práctica clínica canadiense, dirigida al manejo de las dislipemias en atención primaria(8), hace una recomendación en contra del uso de fármacos no estatina para la prevención primaria de aquellos pacientes que no toleran las estatinas. Esta guía, en los pacientes que no toleran un régimen específico de estatinas debido a mialgias no graves, recomienda que se use cualquier régimen de estatinas en vez de un fármaco no estatina. Esto podría incluir la misma u otra estatina, dosis diferentes o incluso dosis a días alternos, todo ello basado en una toma compartida de decisiones.
Estas recomendaciones las fundamenta en que la mayoría de quejas musculares no son debidas a las estatinas y que la mayoría de pacientes toleran un nuevo intento con estatinas. Añade que no existe evidencia de que, en los reintentos de estatinas, un abordaje sea superior a otro. Considera también que la ezetimiba, los iPCSK9, el etil éster de ácido eicosapentanoico y los fibratos no se han estudiado adecuadamente en pacientes que no toleran las estatinas. Y añade que ezetimiba, los iPCSK9 y el etil éster de ácido eicosapentaenoico tienen mínima evidencia usados en monoterapia o en prevención primaria.
En nuestro contexto sanitario, según las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de las dislipemias del Servicio Andaluz de Salud(9), las decisiones a tomar en el caso de intolerancia a las estatinas deben tener en cuenta el riesgo basal del paciente y la gravedad de la sintomatología de la intolerancia. En todo caso, se debería valorar la necesidad de otras opciones terapéuticas para alcanzar los objetivos de control.
En aquellos pacientes con intolerancia parcial en los que se mantenga el tratamiento con estatinas podría intentarse: cambiar de estatina, reducir la dosis, utilizar una estatina en días alternos o utilizar una estatina con una única dosis semanal.
En caso de no poder utilizarse las estatinas el paciente se trataría con ezetimiba, pudiendo añadirse un iPCSK9 si fuera necesario.
Las indicaciones de cada uno de estos fármacos pueden consultarse en las fichas técnicas de la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
*Consultar niveles de evidencia y grados de recomendación en el documento citado.
