[La respuesta se ha centrado en mujeres con cáncer epitelial de ovario primario. Las conclusiones extraídas no deberían ser extrapoladas a las mujeres con cáncer recurrente.]
En dos de la guías de práctica clínica (GPC)(1,2) y en dos sumarios de evidencia(4,5) que se han consultado se sugiere considerar la Quimioterapia Hipertérmica Intraperitoneal (HIPEC, por sus siglas en inglés) en caso de carcinoma epitelial primario de ovario después de quimioterapia neoadyuvante en el momento de la cirugía citoreductora (CRS, por sus siglas en inglés) de intervalo.
Además, la búsqueda en las bases de datos de estudios identifica recientes revisiones sistemáticas y metanálisis que muestran un aumento en el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia general (SG) en mujeres con cáncer de ovario primario que se someten a CRS de intervalo más HIPEC después de la quimioterapia neoadyuvante.
No obstante, otras GPC(5-8) no recomiendan la HIPEC como parte del tratamiento estándar del cáncer epitelial de ovario y únicamente sugieren su utilización en el contexto de un ensayo clínico.
En el momento actual, no hay evidencia que sustente la recomendación de asociar la HIPEC a CRS primaria.
Una GPC de la agencia canadiense “Cancer Care Ontario” publicada en 2019(1) se centra en evaluar las indicaciones de la HIPEC asociada a CRS en diferentes situaciones clínicas. En el caso del cáncer de ovario el panel elaborador de la guía se plantea la cuestión de si el uso de HIPEC con CRS proporciona mejores resultados (es decir, mejor supervivencia y menos eventos adversos) y, si es así, qué pacientes obtienen mayor beneficio. Como recomendaciones proponen (centrándonos en el cáncer de ovario primario):
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En pacientes con carcinoma epitelial primario de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario en estadio III recién diagnosticado, se debería considerar HIPEC en caso de enfermedad al menos estable después de quimioterapia neoadyuvante en el momento de la CRS de intervalo si se logra una citorreducción completa u óptima. Como interpretación de la evidencia para esta recomendación indican:
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En pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante seguida de CRS de intervalo con HIPEC, los beneficios (es decir, mayor SG) superan los daños (es decir, eventos adversos). Dado su gran beneficio en la supervivencia y ninguna diferencia significativa en los eventos adversos y la calidad de vida, en las pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado recién diagnosticado se consideraría esta opción de tratamiento como aceptable.
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Esta recomendación es generalizable a todas las pacientes con carcinoma epitelial primario de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario en estadio III que tuvieron una citorreducción completa u óptima y no puede generalizarse a pacientes con una citorreducción subóptima.
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No hay evidencia suficiente para recomendar, fuera de un ensayo clínico, la adición de HIPEC cuando la CRS primaria se realiza en pacientes con carcinoma epitelial primario de ovario avanzado, de trompas de Falopio o peritoneal primario recientemente diagnosticado. El panel de expertos elaborador de la guía determinó que la evidencia de un único ECA es insuficiente para hacer recomendaciones definitivas sobre el uso de HIPEC después de CRS primaria en esta población de pacientes.
La versión 1 de 2023 de la GPC sobre el cáncer de ovario de la “National Comprehensive Cancer Network”(2) establece que tras quimioterapia neoadyuvante y CRS con histerectomía completa/salpingooforectomía bilateral la HIPEC con cisplatino (100 mg/m2) puede considerarse en el momento de la CRS de intervalo en caso de cáncer epitelial de ovario invasivo (estadio III) que ha respondido al tratamiento neoadyuvante o está estable tras él.
Añade que el tiosulfato de sodio se puede administrar al comienzo de la perfusión, seguido de una infusión continua, para permitir la protección renal durante la HIPEC(9) y que se recomienda el máximo esfuerzo para lograr la citorreducción completa durante la CRS de intervalo, independientemente de si se planifica o no HIPEC.
Adicionalmente la guía comenta que es importante destacar que HIPEC no se recomienda para pacientes tratadas con CRS primaria (sin quimioterapia neoadyuvante).
El sumario de evidencia de BMJ Best Practice(3) sobre el cáncer de ovario comenta que las pacientes con enfermedad en estadio III que se someten a una CRS de intervalo pueden ser consideradas para HIPEC (usando cisplatino) durante la cirugía. Respecto a la CRS primaria indica que existe un estudio en curso que evalúa el uso de HIPEC durante la cirugía primaria en pacientes con enfermedad en estadio III(10).
UpToDate aborda el uso de HIPEC en el abordaje de la mujer con cáncer de ovario en un sumario de evidencia sobre la selección de pacientes y el enfoque de la quimioterapia neoadyuvante en casos de cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado(4). Los autores del sumario sugieren utilizar la HIPEC en el momento de la CRS de intervalo en pacientes que se han sometido a quimioterapia neoadyuvante y posteriormente tienen un resultado quirúrgico óptimo (es decir, enfermedad residual <1 cm), siempre que se disponga de la experiencia técnica necesaria (grado de recomendación 2B: recomendación débil; enfoques alternativos pueden ser mejores para algunos pacientes en algunas circunstancias). Añaden que, no obstante, la omisión de HIPEC también es aceptable, particularmente en centros que carecen de la experiencia o los recursos adecuados.
Por otra parte:
- En una GPC japonesa de 2020(5) en pacientes con cáncer de ovario en estadio avanzado, se sugiere administrar HIPEC sólo en el contexto de un ensayo clínico (fuerza de la recomendación grado 2 a favor; nivel de evidencia: B)*.
- Un documento de consenso sobre el cáncer de ovario, publicado en 2019 por la “European Society for Medical Oncology” (ESMO) y la “European Society of Gynaecologial Oncology” (ESGO)(6), a la pregunta de cuál es el papel de la HIPEC establecía que la HIPEC podría proporcionar un beneficio de supervivencia adicional en el cáncer epitelial de ovario, pero que se requerían grandes estudios prospectivos que permitiesen cuantificar la verdadera eficacia de HIPEC y comparar su eficacia y compatibilidad con la terapia dirigida (por ejemplo, bevacizumab). Mientras tanto, indica que la HIPEC no debería considerarse una terapia estándar de primera línea y su uso debería limitarse a ECA prospectivos bien diseñados (nivel de evidencia: II; fuerza de la recomendación: A)*.
- Igualmente, dos recientes GPC(7,8) sobre el cáncer de ovario realizadas en nuestro contexto sanitario coinciden en afirmar que la HIPEC no puede considerarse un tratamiento estándar y no debe ofrecerse fuera de ensayos clínicos. Las recomendaciones concretas que plantean son:
- SEGO: El uso de HIPEC como estándar de tratamiento no se recomienda en el cáncer de ovario (nivel de evidencia: moderado; grado de recomendación: fuerte)*.
- SEOM: HIPEC no puede considerarse un tratamiento estándar y no debería ofrecerse fuera del contexto de un ensayos clínico (nivel de evidencia I; grado de recomendación C)*.
Respecto a la información que proporcionan los documentos seleccionados tras la búsqueda en bases de datos de estudios:
Una revisión paraguas(11) de 6 metanálisis sobre el papel de la asociación de HIPEC a la CRS de intervalo en el tratamiento del cáncer de ovario describe, en base a los resultados sobre cáncer primario de los metanálisis, que la SG a los tres años mejoró significativamente con la asociación de CRS e HIPEC (hazard ratio [HR]: 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,56-0,78) así como mejoraron la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia libre de progresión para el cáncer de ovario primario (HR: 0,54 [IC del 95 %: 0,48-0,61] y HR: 0,50 [IC del 95 %: 0,43-0,58],respectivamente).
Son varios los metanálisis, de publicación posterior a esta revisión paraguas, que también observan un efecto positivo en las tasas de SG y supervivencia libre de enfermedad y/o progresión tras la asociación de HIPEC a la CRS de intervalo, en mujeres con cáncer de ovario epitelial primario(12-15). Desglosamos los datos del metanálisis más reciente, de Llueca et al(12):
- El metanálisis, publicado en enero de 2023, incluyó 6 estudios de los cuales tres eran ensayos clínicos aleatorizados (ECA)(9,16,17) y tres eran estudios observacionales con un brazo de control. Se evaluó un total de 674 mujeres con carcinoma epitelial de ovario en estadio FIGO III-IVa que habían recibido quimioterapia neoadyuvante y CRS asociada o no a HIPEC.
- Los resultados mostraron que las pacientes que recibieron HIPEC exhibieron una mejora significativa en la SG en comparación con las tratadas con el tratamiento estándar (HR = 0,62; IC 95% = 0,38–0,99, p = 0,05).
- Se realizó un análisis de subgrupos donde los ECA y los estudios observacionales se compararon por separado. Y, mientras que los ECA mostraron una mejora en la SG del grupo tratado con HIPEC en comparación con el grupo control (HR = 0,56; IC 95% = 0,33-0,95, p = 0,03), los estudios observacionales no revelaron diferencias estadísticamente significativas.
- El análisis global de todos los estudios no indicó diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de enfermedad entre los grupos. El análisis de subgrupos mostró una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad en los ECA de pacientes tratadas con HIPEC en comparación con pacientes tratados con terapia estándar (HR = 0,61; IC del 95 % = 0,43–0,86, p < 0,01); los estudios observacionales no mostraron diferencias significativas.
- Se analizaron además los resultados de SG y supervivencia libre de enfermedad en función de otras variables como el régimen HIPEC, la temperatura HIPEC y la duración HIPEC. En estos análisis los estudios que utilizaron cisplatino como quimioterapia en HIPEC sugirieron una mejora tanto en la SG (HR = 0,56; IC del 95 % = 0,33–0,95, p = 0,05) como en la supervivencia libre de enfermedad (HR = 0,61; IC del 95 % = 0,43–0,86, p < 0,01). Los estudios que utilizaron carboplatino/cisplatino + paclitaxel mostraron un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo de control en comparación con el grupo tratado con HIPEC (HR = 1,95; IC del 95 % = 1,26–3,01, p < 0,01). Uno de los estudios usó paclitaxel y ese estudio informó un aumento en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo tratado con HIPEC (HR = 0,36; IC del 95 % = 0,21–0,68, p < 0,01).
- Los estudios que utilizaron temperatura HIPEC < 42 °C y tiempo de infusión > 60 min indicaron un aumento significativo en la SG en el grupo tratado con HIPEC, pero no en la supervivencia libre de enfermedad. Por otro lado, los estudios que utilizaron una temperatura ≥ 42 °C y un tiempo de administración ≤ 60 min revelaron un aumento significativo tanto en la SG como en la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes tratados con HIPEC en comparación con los controles.
- En cuanto a las complicaciones asociadas a la HIPEC, entre los estudios seleccionados, cuatro especificaron complicaciones de grado III-V según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (“NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events”, versión 4) en el primer mes postoperatorio. El análisis de los resultados no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado con HIPEC y el grupo control (riesgo relativo [RR] = 1,01; IC 95% = 0,71-1,45, p = 0,96).
En cuanto al papel de la HIPEC en pacientes candidatas a CRS primaria, además del protocolo(10) comentado en el sumario de BMJ Best Practice(3), se identifica otro estudio en curso que tiene como objetivo comparar los resultados de asociar o no HIPEC a CRS primaria(18).
Comentar por último que se han identificado dos GPC del programa ERAS® (“Enhanced recovery after surgery”)(19,20) con recomendaciones sobre el manejo pre, intra y posoperatorio del paciente que por diversos problemas oncológicos (incluido el cáncer de ovario) se va a someter a CRS asociada a HIPEC.
*Ver en el texto completo del documento.
