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En el momento actual no hay evidencia que sugiera la posibilidad de que surjan efectos adversos clínicamente significativos con el tratamiento a largo plazo con melatonina en niños; sin embargo, con los escasos datos diponibles, esta posibilidad no se puede descartar. En consecuencia, la documentación evaluada sugiere, dada la ausencia de datos sustanciales de ensayos clínicos aleatorios (ECA) con seguimiento a largo plazo, precaución cuando se administra melatonina durante períodos prolongados en población pediátrica e informar de forma adecuada a los pacientes y/o familiares de la ausencia de evidencia sobre su seguridad.

En una guía de práctica clínica centrada en el manejo del insomnio y los trastornos del sueño en niños y adolescentes con trastorno del espectro autista (TEA)⁽¹⁾, se comenta que cuando el manejo de condiciones coexistentes y la adopción de estrategias conductuales no logran mejorar el sueño de niños y adolescentes con TEA, las estrategias farmacológicas son un enfoque de tratamiento adicional. En cuanto al papel de la melatonina indica que existe certeza de baja a moderada calidad sobre que la melatonina mejora varios aspectos del sueño en estos niños y adolescentes; sobre su seguridad señala que ninguno de los estudios evaluados  informó de eventos adversos graves. Los eventos adversos notificados incluyen somnolencia matutina, aumento de la enuresis, dolor de cabeza, mareos, diarrea, exantema e hipotermia. Los posibles eventos adversos a largo plazo son de particular preocupación, dada la capacidad de la melatonina para suprimir el eje hipotalámico-gonadal y potencialmente iniciar la pubertad precoz, pero el documento destaca que faltan datos en relación a este aspecto.  

En todo caso los autores señalan que el riesgo asociado con el uso de melatonina en el TEA se debería sopesar con los daños de los trastornos persistentes del sueño para las personas con TEA y sus familias. Además consideran imprescindible que el uso de cualquier tratamiento conductual o médico se reevalúe periódicamente para garantizar que haya un beneficio continuo y que no haya nuevos eventos adversos.

Como recomendación concreta respecto a la seguridad de la melatonina se establece que los clínicos que ofrezcan melatonina para los trastornos del sueño en niños y adolescentes con TEA deberían informar a los pacientes y a sus padres sobre los posibles eventos adversos del uso de este fármaco y sobre la falta de datos de seguridad a largo plazo (Nivel de evidencia B)*.

Un documento de consenso de la “Canadian Paediatric Society” (publicado en 2012 pero actualizado en 2018)⁽²⁾ aborda la utilización de la melatonina para el tratamiento de los trastornos del sueño en niños y adolescentes. El documento destaca que existen significativas limitaciones en los estudios que respaldan el uso de melatonina realizados hasta la fecha: el pequeño número de ensayos aleatorios controlados con placebo y el pequeño número de sujetos en estos ensayos limitan el poder de la evidencia a favor del tratamiento con melatonina y, además, la escasez de estudios a largo plazo limita el conocimiento sobre el riesgo de recaída y sobre la eficacia y seguridad a largo plazo. Entre las conclusiones los autores resaltan que se necesitan más estudios para confirmar la utilidad y seguridad de la melatonina para los trastornos del sueño en niños y adolescentes.

Respecto a los efectos a largo plazo el documento hace referencia a dos estudios de cohortes (uno en población pediátrica sin comorbilidad del neurodesarrollo⁽³⁾ y otro realizado con niños con  trastorno por déficit de atención con hiperactividad [TDAH]⁽⁴⁾) en el cual, tras un uso medio de la melatonina de 3,1 años (rango de 1,0 a 4,6 años)⁽³⁾ y de 3,7 años (rango entre 1 y 57 meses)⁽⁴⁾, no encontraron problemas de seguridad: en el primer estudio⁽³⁾ no se encontraron efectos en la calidad del sueño, el desarrollo puberal o en las puntuaciones de salud mental; en el segundo⁽⁴⁾, no se observaron eventos adversos graves o comorbilidad relacionada con el tratamiento. Sin embargo, en este segundo estudio la interrupción del tratamiento con melatonina generalmente provocó una recaída del insomnio del inicio del sueño y la reanudación del tratamiento. En el primer estudio la edad media de los niños fue de 12,0 años (mínimo 8,6; máximo 15,7 años); en el segundo se incluyeron niños con edad entre los 6 y los 12 años.

En el Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra se publicó en 2014 un informe sobre el uso de la melatonina para los trastornos del sueño⁽⁵⁾. En dicho informe se revisaban los efectos de la melatonina en niños y de la información que se aportaba sobre su seguridad en esta población destacamos: 

• Los datos de seguridad en niños son muy escasos.

• La melatonina afecta a la secreción de hormonas sexuales (GnRH, LH, FSH) y se ha sugerido que puede alterar el inicio de la pubertad. Sin embargo, en una prolongación de un ensayo clínico, en el que se evaluaron 16 chicos y 30 chicas, no se encontraron pruebas de alteración de la pubertad comparando con los datos poblacionales.

• En ensayos realizados en niños se han comunicado cefaleas, mareos, sensación de frío, desánimo, disminución del apetito. Se describió un caso de elevación de la fosfatasa alcalina y también un caso de epilepsia. Anteriormente se había comunicado un efecto proconvulsivante. Una revisión reciente no ha encontrado pruebas de que tenga efecto sobre las convulsiones, aunque se admite que los datos son escasos para sacar conclusiones firmes. 

• Hay que señalar que, como mucha de la investigación en niños, se ha llevado a cabo en pacientes con trastorno de la atención o discapacidades, algunos efectos adversos pueden haberse pasado por alto, por estar enmascarados por las manifestaciones clínicas de las patologías y por la dificultad de los pacientes para expresarse.

El sumario de evidencia de Uptodate sobre farmacoterapia para el insomnio en niños y adolescentes⁽⁶⁾ menciona la melatonina y, sobre sus efectos adversos, refiere que los estudios que han evaluado el uso de melatonina por períodos de hasta cuatro años no han logrado demostrar efectos adversos significativos en una variedad de poblaciones pediátricas. Sin embargo, sin ECA adicionales y ni un seguimiento longitudinal sistemático, en el momento actual no pueden establecerse conclusiones plenamente fundamentadas sobre los potenciales problemas seguridad del uso de melatonina en niños ni sobre si su riesgo es insignificante. 

Entre los estudios de reciente publicación identificados tras la búsqueda en las bases de datos de estudios se seleccionan: 

• Una revisión sistemática⁽⁷⁾ sobre los eventos adversos asociados al uso de melatonina para los trastornos del sueño primarios y secundarios que incluyó 37 ECA con un total de 1.625 individuos con edades comprendidas entre el año y los 93 años. La duración de los  estudios varió de 1 a 29 semanas aunque la mayoría de los estudios tuvo una duración de 4 semanas o menos y solo en  tres estudios la duración fue > 12 semanas.  En relación a la seguridad del uso del fármaco, los autores de la revisión concluyen que la escasez de datos de ECA con seguimiento a largo plazo limita las conclusiones que se pueden extraer con respecto a la seguridad y tolerabilidad del tratamiento continuo con melatonina durante períodos prolongados. Comentan que, en particular, persisten las preocupaciones sobre las posibles consecuencias de la exposición a la melatonina exógena durante el embarazo y antes y durante la pubertad. También señalan que estudios aislados han sugerido un efecto adverso sobre el control de las convulsiones, el asma y la apnea del sueño, y un posible vínculo con el síndrome metabólico y la diabetes, pero no existen pruebas claras de dichos efectos. Y establecen que, aunque no parece haber casi ninguna evidencia de efectos adversos clínicamente significativos o graves de la melatonina, la falta de datos implica la necesidad de más investigación.
• Un  metanálisis⁽⁸⁾, realizado con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la melatonina en el tratamiento del insomnio del inicio del sueño en niños y adolescentes que evaluó 7 ECA con un total de 387 participantes con insomnio de inicio del sueño (y en muchos casos un TDAH comórbido). La mayoría de los participantes eran niños (94,6%) con una edad media de 9,0 ± 1,8 años, mientras que solo un estudio se centró en adolescentes (5,4%) con un rango de edad de 14 a 19 años. La duración del tratamiento con melatonina osciló entre una semana y cuatro semanas (media de 2,7 semanas). Al igual que en la revisión previa los autores destacan la ausencia de estudios sobre la seguridad del uso a largo plazo de melatonina y la necesidad de considerar la posibilidad de efectos adversos a largo plazo sobre el crecimiento, el desarrollo y las funciones reproductivas. 
• Un ECA⁽⁹⁾ que examinó los efectos a largo plazo del tratamiento con melatonina de liberación prolongada sobre el sueño, el crecimiento, el índice de masa corporal y el desarrollo puberal de 80 niños y adolescentes (de 2 a 17,5 años de edad; 96% con TEA, con o sin TDAH comórbido). Los participantes se aleatorizaron a recibir el tratamiento o placebo todas las noches durante 104 semanas; además se prolongó el estudio un período de 2 semanas (tratamiento con placebo). Durante el periodo de seguimiento la melatonina fue, en  general, segura: los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron fatiga (6,3%), somnolencia (6,3%) y cambios de humor (4,2%). Los cambios en el peso medio, la altura, el índice de masa corporal y el estado puberal (estadificación de Tanner realizada por un médico) estuvieron dentro de los rangos normales para la edad sin evidencia de retraso en el índice de masa corporal o en el desarrollo puberal. Como conclusión, los autores proponen que, aunque el tratamiento con melatonina debería considerarse solo cuando la higiene del sueño y las intervenciones conductuales se han probado y no han tenido éxito, este fármaco muestra una seguridad a largo plazo y unos perfiles de eficacia que indican que puede proporcionar beneficios significativos para el insomnio en niños y adolescentes con TEA.

Por último mencionar que en la ficha técnica de melatonina que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)⁽¹⁰⁾ la única indicación terapéutica autorizada es el tratamiento en monoterapia, a corto plazo, del insomnio primario en pacientes mayores de 55 años. Respecto a su uso en la población pediátrica la ficha indica que no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la melatonina en niños de 0 a 18 años. Se hace referencia a un estudio pediátrico (n = 125) con melatonina de liberación prolongada, con un período de preinclusión basal con placebo de dos semanas, y un período aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de 13 semanas. Indica la ficha que en dicho estudio se notificaron acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento en un 85% de los pacientes en el grupo de tratamiento activo y en un 77% en el grupo de placebo. Los trastornos del sistema nervioso fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento activo, un 42% de los pacientes en comparación con el 23% en el grupo de placebo, debidos principalmente a somnolencia y cefalea más frecuentes en el grupo de tratamiento activo.

*Ver en el texto completo de la guía.