En base al tratamiento recibido (prostatectomía radical [PR] y radioterapia [RT] adyuvante) asumimos que se trata de un paciente con un cáncer de próstata (CP) localmente avanzado en el que, tras haber recibido un tratamiento primario con intención curativa, se produce una recidiva bioquímica (elevación del antígeno prostático específico [PSA] sin detección de metástasis)*.
En esta situación clínica, en general, no está definido el momento óptimo en el que se debería iniciar el tratamiento de privación de andrógenos (TDA) en pacientes con recaída bioquímica de la enfermedad sin evidencia de enfermedad metastásica, tampoco está clara la duración del tratamiento y, en cuanto a la forma de su administración, los documentos más recientes consideran de elección la administración intermitente (deprivación androgénica intermitente, DAI), frente a la TDA continua, para limitar los efectos adversos asociados al tratamiento hormonal.
En base a las recomendaciones de tres guías de práctica clínica (GPC) actualizadas en 2019(1-3) y de tres recientes sumarios de evidencia(4-6), concluimos que, en el momento actual no existen recomendaciones firmes en cuanto a cómo y cuándo administrar la TDA en un paciente con CP prostatectomizado y recidiva bioquímica. En general se propone su inicio precoz, y su aplicación de forma intermitente. Durante el seguimiento se sugiere medir el PSA cada 3 meses y reiniciar la TDA si el PSA es de ≥10 ng/ml o si hay progresión sintomática(3,4).
La actualización de 2019 de la GPC sobre el cáncer de próstata de la “National Comprehensive Cancer Network”(1) indica, respecto a la TDA en un paciente con recurrencia del PSA y ausencia de metástasis, que:
- La elección del momento oportuno para la TDA en pacientes en los que la única evidencia de cáncer después de un tratamiento definitivo es un incremento del PSA está influenciada por la velocidad del PSA, la ansiedad del paciente, los efectos adversos a corto y largo plazo de la TDA y la comorbilidad subyacente del paciente.
- La TDA temprana puede ser mejor que la opción diferida, aunque las definiciones de temprana y tardía (qué nivel de PSA) son controvertidas. Dado que el beneficio de la TDA precoz no está claro, el tratamiento debería se individualizado hasta que se realicen estudios definitivos. Por ejemplo, en los pacientes con un tiempo de duplicación del PSA (tiempo que tardan los niveles de PSA en multiplicarse x 2) más corto (o una rápida velocidad del PSA) y una esperanza de vida por lo demás larga, debería considerarse la TDA precoz; los hombres con un tiempo de duplicación prolongado (> 12 meses) y los de mayor edad serían candidatos a mantener en observación.
- Los hombres que optan por iniciar la TDA deberían considerar la DAI dado que la administración intermitente, comparada con la TDA continua, muestra no ser inferior con respecto a la supervivencia y una mejor calidad de vida.
En la actualización de 2019 de la GPC sobre el CP de la “European Association of Urology”(2), en cuanto al manejo con TDA de la recurrencia aislada del PSA después del tratamiento con intención curativa plantea que, dada la falta de eficacia definitiva y los indudablemente efectos secundarios significativos asociados, los pacientes con recurrencia bioquímica después de la terapia curativa primaria no deberían recibir TDA de forma estándar. Comenta que solo una minoría de los pacientes progresará a metástasis o muerte relacionada con el CP y que el objetivo de la TH debería ser mejorar la supervivencia global, posponer las metástasis a distancia y mejorar la calidad de vida; la respuesta bioquímica a la TDA no reporta beneficio clínico para un paciente. Además en los pacientes mayores y aquellos con comorbilidades, los efectos secundarios de la TDA pueden incluso disminuir la esperanza de vida; en particular, deben considerarse los factores de riesgo cardiovascular. En consecuencia recomienda no ofrecer TDA a pacientes sin metástasis con un tiempo de duplicación del PSA > 12 meses (grado de recomendación fuerte).
Proponen que la TDA temprana debería reservarse para aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad, definida principalmente por un tiempo de duplicación del PSA corto en la recaída (< 6-12 meses) o un tumor de alto grado inicial de (“International Society for Urological Pathology” [ISUP] > 2/3), y una esperanza de vida larga.
Y en la GPC de NICE de 2019(3), en cuanto a la TDA en un paciente con CP y recaída bioquímica tras tratamiento radical también se sugiere no ofrecer de forma rutinaria terapia hormonal a personas con CP a menos que presenten: una progresión de la enfermedad local sintomática; cualquier metástasis probada; o un tiempo de duplicación de PSA de menos de 3 meses.
En los pacientes en los que se considera el uso de TDA a largo plazo (no en el contexto de tratamiento adyuvante) plantea la terapia intermitente.
Respecto al manejo de los pacientes con DAI sugiere: medir el PSA cada 3 meses y reiniciar la TDA si el PSA es de 10 ng/ml o superior, o si hay progresión sintomática.
En el sumario de evidencia de Uptodate sobre el tratamiento sistémico de la elevación de los niveles séricos de PSA después del tratamiento del CP localizado(4) se compara la TDA continua frente a la DAI y comenta que:
- Las principales desventajas de la TDA son los efectos secundarios, como la disfunción sexual y la pérdida de masa ósea y muscular. La reversión periódica de los efectos de la TDA, que presumiblemente se asocia con menos efectos secundarios, puede lograrse mediante la DAI en comparación con la TDA continua.
- La DAI se refiere a la administración cíclica de TDA:
- Tratamiento de inducción hasta respuesta máxima.
- Suspensión temporal de la TDA,
- Monitorización de los niveles de PSA y testosterona durante el periodo de descanso de la TDA.
- Reinicio de la TDA basada en niveles de umbral predefinidos de PSA en suero, que varían de 2,5 a 20 ng/mL.
- En los hombres en los que se utiliza la DAI se estima que están sin tratamiento (periodo de descanso) aproximadamente entre el 35 y el 50% del tiempo. El tiempo de descanso del tratamiento en el primer ciclo varía de 6 a 15 meses y puede ser más largo para los hombres con una enfermedad menos avanzada (por ejemplo en caso de recidiva bioquímica con un tiempo de duplicación del PSA prolongado), en comparación con aquellos pacientes con enfermedad metastásica manifiesta. Este período sin tratamiento generalmente se asocia con una mejoría en el sentido de bienestar y la recuperación de la libido y la potencia en hombres que informan de una función sexual normal o casi normal antes del inicio de la DAI.
- Respecto al papel terapéutico de la DAI en un paciente con recidiva bioquímica, el sumario señala que dicho papel sigue siendo incierto aunque los resultados de recientes estudios sugieren que existe un beneficio potencial para la DAI en comparación con el TDA continua en términos de calidad de vida y que la supervivencia general no parece ser inferior a la terapia continua.
También hace referencia el sumario al momento del inicio de la TDA comentando los autores que, aunque el momento óptimo para comenzar el tratamiento es controvertido se sugiere una terapia precoz, en lugar de diferida, en hombres más jóvenes que tienen riesgo de metástasis temprana, es decir, hombres con enfermedad de alto grado (por ejemplo una puntuación de Gleason de 8 a 10) y un tiempo de duplicación del PSA sérico de < 10 a 12 meses (grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables). Para los hombres con características favorables, como un tiempo de duplicación de PSA > 12 meses, el inicio de la TDA puede retrasarse, con un consentimiento informado cuidadoso y pruebas de imagen periódicas para evaluar la presencia de enfermedad metastásica. No hay consenso sobre lo que se define como el inicio temprano de TDA pero como objetivo práctico se plantea un PSA < 5 a 10 ng/ml.
Otro sumario de evidencia de Dynamed Plus sobre el manejo de la recaída bioquímica del CP localizado(5) respecto al régimen de TDA a utilizar establece que:
- La DAI y la continua parecen tener una supervivencia general similar (nivel 2 [nivel medio] de evidencia)[ver nivel http://www.dynamed.com/home/content/levels-of-evidence]
- La DAI se asocia con una mejor calidad de vida con una supervivencia global similar en comparación con la TDA continua (nivel 2 [nivel medio] de evidencia).
- La DA aplicada de forma inmediata podría aumentar la supervivencia general en comparación con el retraso de la intervención ( ≥ 2 años) en pacientes con recaída de PSA después de un intento de tratamiento curativo o con enfermedad incurable (nivel 2 [nivel medio] de evidencia).
Hacen referencia en este punto a un ensayo clínico aleatorio (ECA) multicéntrico(7) en el que se incluyeron 293 pacientes de 50-88 años de edad con recaída bioquímica tras terapia curativa o con enfermedad incurable que fueron asignados al azar a deprivación hormonal inmediata (dentro de las 8 semanas posteriores a la aleatorización) versus deprivación hormonal diferida ( ≥ 2 años). El tratamiento de deprivación hormonal se administraba, a criterio del clínico, de forma intermitente o continua; se requirió un mínimo de 9 meses para deprivación de andrógenos, con la interrupción del tratamiento si el PSA se redujo a menos de 4 μg/L y su reinicio cuando excedía los 20 μg/L o el nivel previo al inicio. La mediana de seguimiento fue de 5 años y al comparar la intervención inmediata versus la diferida se obtuvo:
- una supervivencia global a los 5 años del 91,2% vs. el 86,4% (hazard ratio ajustado [HR] 0,54; IC 95% 0,27-1,06);
- una mortalidad relacionada con el CP del 4% vs. el 8% (no significativo);
- una progresión local en el 13% vs. el 20% (p = 0,001, NNT 15);
- las complicaciones del cáncer de próstata fueron del 34% frente al 41% (no significativo);
- una tasa de eventos adversos grave del 41% frente al 32% (no se informó la significación estadística);
- una tasa de eventos adversos cardiovasculares graves del 9% frente al 6% (no se informó la significación estadística)
La calidad de vida disminuyó ligeramente con el tiempo en ambos grupos, sin diferencias significativas entre los grupos.
En el subgrupo de pacientes con recaída de PSA, la supervivencia general a los 5 años fue del 84,3% con la DA inmediata frente al 78,2% con la DA diferida (no significativo).
El sumario de evidencia del BMJ Best Practice sobre el CP(6), respecto al tratamiento de rescate ante recidiva bioquímica, indica que el tratamiento de elección después de la terapia de rescate, o después de la terapia primaria en ausencia de opciones de rescate, es la ablación o deprivación hormonal. Añade que, sin embargo, no está claro cuándo iniciar la TDA en este contexto, aunque hace referencia al ECA referenciado arriba(7) comentando que sus resultados sugieren que en pacientes con CP con recidiva bioquímica la deprivación de andrógenos inmediata frente a la intervención retardada mejora la tasa de supervivencia global
El sumario señala además que a la hora de determinar el momento óptimo para comenzar la terapia de ablación hormonal deben valorarse, de forma multidisciplinar, los potenciales efectos secundarios del tratamiento frente a factores como la tasa de progresión de la enfermedad, según lo estimado por el tiempo de duplicación del PSA, y otras comorbilidades.
