El omeprazol es un inhibidor de CYP2C19, enzima que metaboliza parcialmente el clopidogrel a su metabolito activo. Estudios en sujetos sanos han demostrado una interacción farmacocinética que origina disminución del metabolito activo de clopidogrel y de la agregación plaquetaria, aunque la importancia clínica de esta interacción no está clara. Como precaución debería desaconsejarse el uso concomitante de omeprazol y clopidogrel (1,2) . En caso de precisar protección gástrica (3)(doble terapia antiplaquetaria o antecedente de sangrado digestivo) , rabeprazol o pantoprazol podrían usarse con menor riesgo. (4)
En las evaluaciones de fármacos de Micromedex(5,6) de omeprazol y clopidogrel se considera que el omeprazol puede provocar una reducción de los metabolitos activos del clopidogrel pudiendo reducir su actividad plaquetaria. Catalogan la interacción como importante* y la documentación existente como excelente**.
Las evaluaciones de fármacos de Lexicomp(4,7) de omeprazol y clopidogrel indican que estos fármacos pueden interaccionar, con un riesgo D (que implica la recomendación de modificar el tratamiento). Comentan que el fabricante de clopidogrel recomienda evitar omeprazol y esomeprazol o usar otro inhibidor de la bomba de protones (IBP) con menor interacción y se sugieren rabeprazol o pantoprazol como alternativas de menor riesgo. Sin embargo, también hacen referencia a las recomendaciones que otros autores (basándose en la escasa evidencia disponible sobre resultados adversos clínicamente significativos, aunque una interacción significativa no podría excluirse en aquellos metabolizadores lentos de clopidogrel) hacen a favor del uso combinado de clopidogrel e IBP (independientemente de su grado de inhibición) en aquellos pacientes con historia o múltiples factores de riesgo de sangrado gastrointestinal.
En una evaluación de fármacos canadiense de 2017(8) que realizó una revisión de documentos publicados en inglés entre el 1 de enero de 2010 y el 21 de noviembre de 2016 se concluye que, aunque los resultados en cuanto a eventos cardiovasculares y sangrado digestivo de los diferentes estudios fueron muy dispares (con resultados incluso contrarios), existen serios riesgos de seguridad asociados al uso de IBP en pacientes tras la implantación de un stent coronario y que la evidencia favorece el uso de clopidogrel sin IBP. Las poblaciones de estudio estaban constituidas por adultos que precisaban clopidogrel (con o sin aspirina) tras la colocación de un stent coronario, y se comparaba aquellos que tomaban junto con clopidogrel un IBP (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y rabeprazol) con los que no lo tomaban. Entre las principales limitaciones los autores destacan que, de los 23 estudios finalmente seleccionados, 19 eran retrospectivos, tanto los periodos de seguimiento como las definiciones de los efectos adversos medidos eran muy variables y los grupos no eran de características totalmente comparables.
El sumario de evidencia de UpToDate(9) que aborda la resistencia y el fallo del tratamiento con clopidogrel, basándose en el tamaño del efecto (pequeño a moderado) de los estudios observacionales y la cantidad de factores de confusión (controlados e incontrolados) de los ensayos aleatorizados publicados, considera que la evidencia disponible no respalda una asociación con validez estadística ni una relación de causalidad de los eventos cardiovasculares en los usuarios de clopidogrel e IBP.
Un metaanálisis aún sin publicar(10) sobre pacientes con doble antiagregación (todos usaban clopidogrel) incluye 4 ensayos clínicos aleatorizados ECAs y 35 estudios observacionales, con un total de 221.204 pacientes (77.731 con IBP y 143.473 sin IBP). Los IBP empleados eran omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. El análisis restringido a los ECAs sugiere que, durante un periodo de seguimiento de un año, los IBP previnieron 36 sangrados digestivos por cada 1.000 pacientes comparados con no IBP, sin aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares o la mortalidad. Sin embargo, el análisis de los estudios observacionales sugiere que el uso de IBP se asociaba con un aumento del riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculres sin que se mostrara protección para el sangrado digestivo. La principal limitación del estudio, según los propios autores, es que la mayor muestra (84%) de los ECAs procede del estudio COGENT, estudio que tuvo un periodo de seguimiento corto porque fue suspendido de forma prematura (por falta de financiación) y tenía una población de alto riesgo, lo que le confería un bajo poder estadístico para detectar daño cardiovascular.
El metaanálisis de ECAs(11) publicado en 2018 muestra resultados concordantes con el anteriormente citado. Se revisaron artículos publicados hasta 2017, en inglés y chino, seleccionando 9 ECAs con un total de 22.890 pacientes mayores de 40 años. Los estudios incluían entre 30 y 9.191 pacientes y los IBP fueron omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, y rabeprazol. El metaanálisis de los estudios que comparaban los IBP con placebo no mostró diferencias en los eventos isquémicos, mortalidad, infarto de miocardio no fatal e ictus (riesgo relativo RR 1,06, intervalo d econfianza IC 95% 0.95-1,18; P=0,27; con heterogeneidad entre los estudios I2=57%), a pesar de una reducción del sangrado digestivo alto con omeprazol.
Otro metaanálisis(12) sobre los resultados cardiovasculares tras angioplastia en el uso concomitante de clopidogrel e IBP analizó los estudios publicados en inglés entre 2012 y 2016 que comparaban pacientes tratados con clopidogrel e IBP con pacientes tratados con clopidogrel sin IBP tras la colocación de stent coronario. Fueron seleccionados 11 artículos (2 eran ECA) con un total de 84.729 pacientes, de los que 29.235 fueron tratados con clopidogrel y un IBP (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol). Los resultados del análisis mostraron que la mortalidad a corto plazo (menos de un año) y la revascularización del vaso diana favorecían de forma significativa al grupo sin IBP (Odds ratio OR: 1,38; 95%IC: 1,13–1,70, P = 0,002 y OR: 1,28; 95% IC: 1,01–1,61, P = 0,04 respectivamente). A largo plazo, la aparición de eventos cardiacos adversos mayores, infarto de miocardio, trombosis del stent y revascularización del vaso diana también favorecían de forma significativa a los pacientes sin IBP (OR: 1,37; 95% IC: 1,23–1,53, P < 0,00001, OR: 1,41; 95% IC: 1,26–1,57, P < 0,00001 y OR: 1,38; 95% IC: 1,13–1,70, P = 0.002 y OR: 1,28; 95% IC: 1,01–1,61, P = 0,04 respectivamente). Sin embargo, las diferencias de mortalidad a largo plazo no fueron estadísticamente significativos. El estudio concluye, que el uso combinado de clopidogrel e IBP se asocia con mayor número de eventos cardiacos adversos mayores, trombosis del stent e infarto de miocardio tras un intervencionismo coronario percutáneo, lo que apoya los resultados de los metaanálisis publicados anteriormente, aunque los resultados en cuanto a mortalidad justificarían la necesidad de realizar más ensayos aleatorizados.
Por último, hacemos referencia a otro metaanálisis(13) que revisó los estudios publicados hasta febrero de 2015 que recogían la aparición de eventos cardiovasculares mayores en pacientes expuestos a clopidogrel e IBP. En él se concluye que la combinación de clopidogrel y ciertos IBP (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol y pantoprazol), pero no de rabeprazol, incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con arteriopatía coronaria y que este aumento parece ser sólo significativo en los metabolizadores rápidos del CYP2C19. Fueron incluidos 21 artículos (omeprazol se estudiaba en 7 de ellos) de los que 4 informaban sobre las diferencias de los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diferentes genotipos del CYP2C19 entre los pacientes tratados sólo con clopidogrel y los tratados también con IBP. De todos los pacientes incluidos, 60.326 se asignaron a clopidogrel solo y 37.310 a clopidogrel con IBP. En este análisis, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores fue significativamente mayor en los pacientes asignados a IBP tanto en los ECAs como en los estudios observacionales. Al igual que en los metaanálisis anteriores los autoren también encuentran, entre las limitacines del estudio las diferentes definiciones usadas para los eventos cardiovaculares mayores, la heterogeneidad de los ensayos incluidos y el pequeño número de ensayos uncluido en algunos de los grupos de análisis.
*La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves.
**Los estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción.
