Una reciente revisión sistemática de la Cochrane(1) evalúa el efecto de la terapia trombolítica para el embolismo pulmonar agudo (EPA) y concluye que evidencia de baja calidad sugiere que los trombolíticos reducen el riesgo de muerte después de un EPA en comparación con la heparina y que, además la terapia trombolítica puede ser útil para reducir la recurrencia de embolias pulmonares; sin embargo también destaca que este tratamiento se asocia a eventos hemorrágicos mayores y menores e ictus. No obstante, dado que la evidencia que respalda estos resultados es de baja calidad, se consideran necesarios, más estudios, de adecuada calidad metodológica, que los confirmen. [La mayor parte de los paciente incluidos en los estudios evaluados en la revisión fueron diagnosticados de EPA submasivo* (ver abajo)].
Respecto al papel terapéutico que las guías de práctica clínica (GPC)(2-6) y sumarios de evidencia(7-9) que abordan el manejo del EPA otorgan a la utilización de la trombolisis sistémica en pacientes con EPA submasivo, indicar que, en general, no se recomienda su uso de forma rutinaria, se consideraría en el caso de que el paciente muestre síntomas o signos de deterioro hemodinámico.
La revisión sistemática, publicada en diciembre de 2018(1), incluyó 18 ensayos clínicos aleatorios (ECA) (evidencia actualizada al 16 de abril de 2018) con un total de 2.197 pacientes adultos con embolia pulmonar (en la mayor parte de los casos catalogada como submasiva*), que fueron asignados aleatoriamente a un agente trombolítico (activador tisular del plasminógeno recombinante [rt-PA], alteplasa, estreptoquinasa y uroquinasa) seguido de heparina versus heparina sola o heparina más placebo o procedimiento quirúrgico.
En general, la mayoría de los estudios tuvieron un alto riesgo de sesgo relacionado con la asignación al azar y/o el cegamiento.
El metanálisis (17 ensayos y 2.167 pacientes) mostró que, en comparación con la heparina sola o la heparina más placebo, los trombolíticos más heparina pueden reducir la probabilidad de muerte (odds ratio [OR] 0,57; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,37 a 0,87; 2.167 participantes; p = 0,01; evidencia de baja calidad) y de recurrencia del EPA (OR 0,51; IC del 95%: 0,29 a 0,89; 1.898 participantes; p = 0,02; evidencia de baja calidad). Los efectos sobre la mortalidad se debilitaron cuando se excluyeron del análisis cuatro estudios con alto riesgo de sesgo (OR 0,66; IC del 95%: 0,42 a 1,06; 2.054 participantes; p = 0,08). La incidencia de eventos hemorrágicos mayores y menores fue mayor en el grupo de trombolíticos que en el grupo control (respectivamente: OR 2,90; IC del 95%: 1,95 a 4,31; 1.897 participantes; p < 0,001; pruebas de baja calidad; y OR 3,09; IC del 95%: 1,58 a 6,06; 1.553 participantes; p = 0;001; evidencia de muy baja calidad). La duración de la estancia hospitalaria (diferencia de medias (DM) ‐0,89; IC del 95% ‐3,13 a 1,34) y la calidad de vida fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Además, la limitada información que aporta un pequeño número de ensayos indicó que los trombolíticos pueden mejorar, en mayor medida que la heparina sola, los resultados hemodinámicos, la perfusión pulmonar, la evaluación del angiograma pulmonar, los ecocardiogramas, la hipertensión pulmonar, los parámetros de coagulación, los resultados clínicos y el tiempo de supervivencia.
Sin embargo, los autores señalan que la heterogeneidad de estos estudios y el pequeño número de participantes involucrados sugieren interpretar estos resultados con precaución. Ninguno de los estudios incluidos informó sobre la posibilidad de un síndrome postrombótico ni comparó los costes de los diferentes tratamientos. Además destacan que la calidad de la evidencia es baja (debido a las importantes limitaciones del diseño, la potencial influencia de las compañías farmacéuticas y los pequeños tamaños muestrales); y consideran que se necesitan más ECA doble ciego de alta calidad para confirmar los resultados y, de forma adicional, evaluar la seguridad y el coste-efectividad de la terapia trombolítica para pacientes con EPA.
Los principales resultados de esta revisión se resumen en una respuesta clínica Cochrane(10) que describe que:
- Evidencia de baja certeza sugiere una reducción en la recurrencia con la terapia trombolítica sobre la heparina (en promedio, 20 contra 39 de cada 1.000 personas tuvieron recurrencia). Varios ensayos pequeños con varios cientos de pacientes que evaluaron la hipertensión pulmonar a los 6 y 28 meses posteriores a la intervención, sugieren una reducción moderada de la presión pulmonar (en promedio de 12 a 15 mmHg).
- Evidencia débil procedente de análisis pequeños (50 pacientes) sugiere que no hay diferencias aparentes entre los grupos en la exploración pulmonar, pero sí una reducción en la puntuación del angiograma pulmonar (un promedio de 9,3 puntos en una escala de 34 puntos).
- Evidencia de baja certeza sugiere que una posible reducción de la mortalidad por cualquier causa con la terapia trombolítica (28 frente a 49 por 1.000 personas).
- Ambos grupos tuvieron una duración similar de la estancia hospitalaria y similar puntuación de calidad de vida.
- Evidencia de muy baja a baja certeza sugiere que la terapia trombolítica aumenta el riesgo de sangrado / hemorragia menor y mayor (en 152 y 64 por 1. 000 personas, respectivamente).
En un ECA no incluido en esta revisión (en base a su fecha de publicación)(11) se investiga la eficacia y seguridad de la trombolisis inicial mediante rt-PA a dosis baja en comparación con la terapia con anticoagulantes (heparina de bajo peso molecular, HBPM) en 66 pacientes con EPA de riesgo intermedio (submasivo). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir rt-PA a una dosis de 30 mg durante 2 horas (n = 33) con anticoagulación con HBPM concomitante o solo anticoagulación con HBPM (n = 33). Los criterios de inclusión fueron EPA sintomático confirmado por angiografía pulmonar por tomografía computada con un émbolo localizado en al menos 1 arteria pulmonar principal o proximal del lóbulo inferior y una relación ventrículo derecho/ventrículo izquierdo (VD/VI) ≥ 0,9 (indicativa de disfunción ventricular derecha) obtenida en el examen ecocardiográfico. Se monitorizaron los síntomas y signos de EPA en todos los pacientes y se evaluaron los cambios en la relación VD/VI, la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) y la mejoría subjetiva; la evaluación se repitió en todos los pacientes a las 24 horas después del tratamiento con rt-PA. La principal medida de resultado fue la PSAP. También se valoraron el sangrado, la mortalidad, la descompensación hemodinámica y la recurrencia del tromboembolismo venoso (TEV) durante la hospitalización y en el seguimiento.
Al analizar los resultados se obtuvo que en el grupo rt-PA, la PSAP media se redujo de 52,0 ± 12,2 mmHg al inicio del estudio a 34,8 ± 9,4 mmHg (p < 0,001) y la relación VD/VI media se redujo de 1,26 ± 0,22 al inicio del estudio a 0,96 ± 0,18 (p < 0,001 ) a las 24 horas. En el grupo de HBPM, la PSAP promedio fue de 53,4 ± 12,8 mmHg al inicio del estudio y 48,5 ± 11,9 mmHg a las 24 horas (p = 0,11), y el promedio de la relación VD/VI fue 1,22 ± 0,19 al inicio del estudio y 1,7 ± 0,21 a las 24 horas (p = 0,31). En comparación con el grupo de HBPM, en el grupo rt-PA hubo una reducción significativa en la PSAP y una mejora en la gravedad de los síntomas. En cuanto a la seguridad, a los 90 días, no hubo muertes ni episodios mayores de complicaciones hemorrágicas entre los 66 pacientes. Hubo 3 episodios de descompensación hemodinámica y 2 episodios de TEV recurrente en el grupo de HBPM y ningún episodio de descompensación hemodinámica y 1 episodio de TEV recurrente en el grupo rt-PA. En general, hubo 9 episodios de sangrado menor: 8 pacientes (24%) en el grupo de rt-PA (3 hemoptisis transitorias sin intervención médica, 2 sangrados gingivales y 3 sangrados en el punto de punción resueltas con compresión manual); y 1 paciente (3 %) en el grupo de HBPM (hemorragia subcutánea).
Los autores concluyen que en pacientes con EPA de riesgo intermedio la trombolisis con rt-PA a dosis bajas (30 mg/2 horas ) es segura y efectiva; y puede recomendarse como una opción alternativa en el tratamiento clínico.
Respecto a la información que aportan las GPC de más reciente actualización(2-6) y sumarios de evidencia(7-9) consultados, destacamos:
1. En la GPC más reciente, publicada en 2017(2), se establece que la trombolisis no está indicada en el EPA submasivo (riesgo intermedio) (pacientes normotensos con disfunción ventricular derecha), ya que aumenta el riesgo de hemorragia grave y de ictus (aproximadamente un 12%) sin beneficio en términos de supervivencia.
2. En la actualización de 2016 de la GPC sobre tratamiento antitrombótico para la ETV del “American College of Chest Physicians”(3) se indica que los pacientes con EPA y sin hipotensión que tienen síntomas severos o marcada alteración cardiopulmonar deberían ser monitorizados para detectar un posible deterioro. El desarrollo de hipotensión sugiere la indicación del tratamiento trombolítico, y el desarrollo de deterioro cardiopulmonar (inicio de síntomas; alteración de signos vitales, perfusión tisular o intercambio de gases, o incremento de biomarcadores cardíacos), incluso sin progresión a hipotensión, también puede alterar la evaluación de riesgo-beneficio a favor de la terapia trombolítica en pacientes tratados inicialmente solo con anticoagulación.
Como recomendaciones la guía propone:
- En la mayoría de los pacientes con EPA no asociado con hipotensión, la recomendación es contra la terapia trombolítica administrada sistémicamente (Grado de recomendación 1B)¤.
- En pacientes seleccionados con EPA que se deterioran después de comenzar el tratamiento anticoagulante pero que aún no han desarrollado hipotensión y tienen un bajo riesgo de sangrado, se sugiere la administración sistemática de tratamiento trombolítico frente a no utilizar dicho tratamiento (Grado de recomendación 2C)¤.
3. La GPC de NICE(4), actualizada en 2015, recomienda:
- Considerar la terapia farmacológica con trombolisis sistémica en pacientes con EPA e inestabilidad hemodinámica.
- No ofrecer terapia farmacológica con trombolisis sistémica a pacientes con EPA y estabilidad hemodinámica, con o sin disfunción del VD.
No obstante, se resaltan las incertidumbres y la escasa evidencia existente, y la necesidad de investigación que clarifique el papel de la trombólisis sistémica, en comparación con el tratamiento estándar, en pacientes hemodinámicamente estables con EPA confirmada y que presentan disfunción del VD; en la mejora la calidad de vida a largo plazo y/o la reducción de la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica en estos pacientes; o sobre si, en estos pacientes, la trombolisis con dosis más bajas reduce el riesgo de hemorragia grave y mejora los resultados clínicos.
[En esta guía se define EPA hemodinámicamente estable cuando un paciente tiene un EPA y una presión arterial normal; el subgrupo de pacientes hemodinámicamente estables incluiría los pacientes con lo que antes se llamaba EPA normotenso, no masivo o submasivo.]
4. La GPC escocesa de SIGN, actualizada en 2014(5), establece que en pacientes con EPA de riesgo intermedio, la trombolisis conlleva un riesgo significativo de hemorragia grave y no hay evidencia clara de que mejore la supervivencia o se produzca una reducción de la recurrencia de PE. Sin embargo, dado el potencial de mejora temprana en la función hemodinámica, tal tratamiento podría considerarse dentro de un entorno de prueba o posiblemente en pacientes jóvenes considerados de riesgo intermedio alto y con bajo riesgo de complicaciones hemorrágicas. Con un grado de recomendación D¤ recomienda que los pacientes diagnosticado de EPA y con un riesgo intermedio no deberían recibir terapia trombolítica de forma rutinaria. No obstante, estos pacientes deberían ser monitorizados en el hospital y se debería considerar la terapia con trombolisis si se deteriora su situación clínica.
5. Y en la GPC, también de 2014, de la “European Society of Cardiology“(6) se indica que los pacientes con EPA, un ecocardiograma o imagen de tomografía computerizada que indique disfunción del VD y una prueba positiva de troponina cardiaca pertenecen a un grupo de riesgo intermedio-alto. En estos pacientes, la terapia trombolítica sistémica a dosis total, administrada como terapia de reperfusión primaria, puede prevenir una descompensación hemodinámica o un colapso potencialmente fatal, pero este beneficio está contrarrestado por un alto riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico o sangrado importante no intracraneal. En consecuencia, no se recomienda utilizar sistemáticamente trombolisis sistémica como tratamiento primario para pacientes con EPA de riesgo intermedio-alto, pero se debería considerar si aparecen signos clínicos de descompensación hemodinámica. Las recomendaciones concretas son:
- No se recomienda el uso sistemático de trombolisis sistémica primaria para pacientes sin shock ni hipotensión (Clase de recomendación [CR] III; nivel de evidencia [B])¤.
- Se recomienda la estrecha monitorización de los pacientes con EPA de riesgo intermedio-alto para facilitar la detección precoz de una descompensación hemodinámica para el inicio oportuno de la terapia de reperfusión de "rescate" (CR I; NE B)¤.
- Se tendría que considerar la terapia trombolítica para pacientes con EPA de riesgo intermedio-alto y signos clínicos de descompensación hemodinámica (CR IIa; NE B)¤
6. En el sumario de evidencia de Uptodate que revisa la indicación de la trombolisis para el EPA y la trombosis venosa profunda(7), sobre su uso en pacientes hemodinámicamente estables señala que en la mayoría de los pacientes con EPA que no tienen compromiso hemodinámico, la recomendación es en contra de la terapia trombolítica (Grado de recomendación 1C)¤. Los casos de EPA con disfunción del VD constituyen un espectro de mayor gravedad pero se necesitan más datos antes recomendar de forma rutinaria la administración de trombolíticos en esta población de pacientes. No obstante, en estos pacientes la trombolisis se podría considerar de forma individualizada cuando se valora que los beneficios pueden superar el riesgo de hemorragia.
7. El sumario de evidencia de Dynamed Plus(8) en base a las recomendaciones de dos de las GPC revisadas arriba(2,6), resume que:
- No se recomienda terapia trombolítica sistémica: en la mayoría de los pacientes con EPA no asociada a hipotensión; en pacientes con EPA submasivo con disfunción ventricular derecha menor, necrosis miocárdica menor y sin empeoramiento clínico; en pacientes con paro cardíaco indiferenciado.
- Se considera la utilización de terapia trombolítica sistémica: en pacientes con EPA asociada con hipotensión sostenida (presión arterial sistólica <90 mm Hg) y sin alto riesgo de hemorragia; en pacientes con EPA (submasivo) y evidencia clínica de pronóstico adverso, pero que no han progresado a hipotensión y con bajo riesgo de hemorragia (la evidencia clínica de pronóstico adverso incluye desarrollo de inestabilidad hemodinámica, empeoramiento de la insuficiencia respiratoria, disfunción ventricular derecha grave o necrosis miocárdica mayor); en pacientes de riesgo intermedio-alto si se presentan signos clínicos de descompensación hemodinámica (se recomienda una estrecha vigilancia para permitir la detección temprana de una descompensación hemodinámica y el inicio oportuno de la terapia de reperfusión).
8. El sumario de evidencia de Best Practice(9) plantea que los pacientes con estratificación de riesgo PESI (“Pulmonary Embolism Severity Index”) ≥ III, o sPESI (“simplified Pulmonary Embolism Severity Index”) ≥ 1, con disfunción ventricular derecha y una prueba positiva de troponina I o T cardíaca pertenecen a un grupo de riesgo intermedio alto, y la trombolisis de rescate puede estar indicada en estos pacientes y en pacientes con otras características clínicas de insuficiencia cardiopulmonar (por ejemplo, con elevada frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, o presión venosa yugular) que han iniciado terapia anticoagulante y:
- Se están deteriorando, pero aún no han desarrollado hipotensión.
- Están mostrando signos de descompensación hemodinámica (por ejemplo, presión arterial sistólica <90 mmHg durante al menos 15 minutos, o disminución de la presión arterial sistólica en al menos 40 mmHg durante al menos 15 minutos con signos de hipoperfusión del órgano terminal).
Destaca el sumario que si se considera la utilización de trombolisis sistémica se ha de valorar el riesgo de sangrado e informar de este.
*En base a la definición adoptada por la “American Heart Association” se considera EPA submasivo cuando los pacientes están hemodinámicamente estables (sin hipotensión sistémica [presión arterial sistólica > 90 mmHg]) y presentan disfunción ventricular derecha (VD) o necrosis miocárdica (disfunción VD: tomografía computarizada, péptido natriurético tipo B [BPN] / proBNP, cambios en el ECG) o necrosis miocárdica [troponinas elevadas]).
¤Ver en el texto completo del documento.
