Preevid

Tal y como se indica en las fichas técnicas de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)^(1-3), se ha asociado su uso al desarrollo de cetoacidosis diabética (CAD), incluso con niveles de glucosa en sangre normales o sólo ligeramente elevados. Las tres ficha técnicas reproducen la misma información: "Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2). En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl)"."El riesgo de CAD se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos tales como nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Si estos síntomas aparecen, se debe evaluar de forma inmediata a los pacientes para valorar si se trata de una cetoacidosis, independientemente de los niveles de glucosa en sangre".

En la guía de práctica clínica⁽⁴⁾ y los sumarios de evidencia^(5-7) consultados incluyen entre las pruebas diagnósticas a realizar en un paciente en el que se sospecha una CAD la determinación de cuerpos cetónicos mediante tira de orina, pero se han seleccionado dos documentos de consenso centrados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tratados con iSGLT2^(8,9) que plantean como prueba más precisa la determinación de los niveles de ácido beta-hidroxibutírico (β-OHB) en sangre (en sangre capilar si esta determinación está disponible), debido a que la valoración de cuerpos cetónicos en tira de orina muestra, en los estudios realizados, una baja especificidad  y una  alta tasa de falsos negativos.

El documento de consenso de la “American Association of Clinical Endocrinologists” (AACE) y la “American College of Endocrinology” (ACE)⁽⁸⁾ sobre la asociación entre los iSGLT2 y la CAD plantea sobre el proceso diagnóstico que en los pacientes que toman un iSGLT2 y que presentan síntomas sugestivos de CAD, como dolor abdominal, náuseas, vómitos, fatiga y disnea, se debería considerar un diagnóstico de CAD y realizar un adecuado estudio de laboratorio. Añade que aunque un bajo contenido de bicarbonato y/o la presencia de cuerpos cetónicos positivos urinarios pueden sugerir CAD, estas medidas pueden ser imprecisas y que, por lo tanto, la AACE  y la ACE recomiendan la medición directa de cetonas (β-OHB) en sangre y la determinación del pH arterial para confirmar el diagnóstico. Además se ha de tener en cuenta que, debido a que los iSGLT2 disminuyen el umbral para la excreción de glucosa, el encontrar una glucosa en sangre normal o moderadamente elevada no excluye el diagnóstico de CAD durante el uso de un iSGLT2.

En el otro documento de consenso, en este caso publicado por la “Association of British Clinical Diabetologists”⁽⁹⁾, encontramos, entre las recomendaciones propuestas, que:

• Debería considerarse el diagnóstico de CAD, que puede ser euglucémica, en todos los pacientes que toman iSGLT2 y presentan síntomas típicos como dolor abdominal, náuseas, vómitos, fatiga y disnea.
• El diagnóstico de CAD no debería depender de la presencia de cetonas en la orina (el resultado de esta prueba puede ser un falso negativo debido al aumento de la reabsorción o puede ser positivo pero no asociado con cetosis o cetoacidosis) o incluso de cetonas en sangre; debería basarse en un bajo contenido de bicarbonato (< 15,0 mmol / L), un  pH bajo (< 7,3) y un exceso cuantitativo de cetonas en sangre por encima del límite considerado diagnóstico de CAD, es decir, 3,0 mmol / L. Los niveles de glucosa generalmente son más altos que 11 mmol / L, pero pueden ser más bajos y, por lo tanto, en una persona que se sabe que tiene diabetes, el diagnóstico de CAD siempre debería considerarse, incluso si los niveles de glucosa en sangre son normales (esto es particularmente relevante en pacientes que toman iSGLT2).

Centrándonos en el papel que se otorga a la determinación de cuerpos cetónicos en tira reactiva de orina de los sumarios de evidencia resumimos que:

En el sumario de evidencia de Dynamed Plus sobre la CAD⁽⁵⁾ se establece que no se recomienda la determinación de rutina de cuerpos cetónicos en orina  en pacientes que toman iSGLT2 debido a la posibilidad resultados potencialmente engañosos; en estos pacientes, el método de elección para el diagnóstico de la CAD es la medición de las cetonas séricas.

En el sumario de evidencia de Uptodate sobre el tratamiento de la DM2 con iSGLT2⁽¹⁰⁾ se comenta que en estos pacientes, en ocasiones, la ausencia de una hiperglucemia sustancial puede retrasar el reconocimiento del problema, tanto por los pacientes como por los médicos; en consecuencia, se deberían evaluar las cetonas séricas en cualquier paciente que presenta náuseas, vómitos o malestar mientras toma iSGLT2.

La búsqueda en las bases de datos de estudios Medline y Embase identifica varios estudios transversales de validación de pruebas diagnósticas en los que se evalúa la precisión diagnóstica de la determinación de cuerpos cetónicos con tira de orina para el diagnóstico de CAD; sin embargo, ninguno se centra de forma específica en pacientes que están en tratamiento con iSGLT2.

En una revisión sistemática⁽¹¹⁾, realizada con el objetivo de valorar la utilidad diagnóstica del uso de β-OHB capilar en comparación con los métodos urinarios y de laboratorio para la detección de la CAD, se analizan los datos de 5 estudios que comparan este método diagnóstico con la evaluación de cuerpos cetónicos en orina, indicando que:

• En un estudio, con 516 pacientes incluidos, β-OHB capilar fue tan sensible como las cetonas en orina para detectar CAD utilizando un punto de corte de > 1,5 mmol / L, sin embargo, el β-OHB capilar fue más específico que la determinación de cetona en orina (78,6% versus 35,1%).
• No obstante, en otro estudio de pequeño tamaño muestral (19 participantes), el β-OHB capilar a un nivel de > 3,0 mmol / L tuvo una sensibilidad más baja que las cetonas en orina (90% versus 95 %) e igual especificidad del 100%.
• En otro estudio (50 participantes), el β-OHB capilar tuvo una mayor sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo que las cetonas en orina (99,87% versus 89,89%, 92,89% versus 52,78% y 92,89% versus 41,87%) en la detección de CAD en Urgencias.
• Sin embargo, en otro estudio (121 participantes) usando la determinación de β-OHB capilar a un nivel de > 3,0 mmol/L como método de referencia, la sensibilidad de las cetonas en orina fue del 32,6% y la especificidad del 93,7%, con un valor predictivo positivo del 73,68% y valor predictivo negativo del 71,84%.
• El riesgo relativo de CAD ante β-OHB capilar ≥ 3.0 mmoles/L fue mayor que la medición de cetonas en orina (“3+”): 74 (intervalo de confianza [IC] 95%: 48-88) versus 31 (IC 95%: 18-45).  Valores bajos de β-OHB capilar y cetonas en orina mostraron una buena correlación, pero se encontró una correlación pobre entre los valores altos.

Concluye la revisión que el uso de la prueba de β-OHB capilar es más preciso que la prueba de cetona en orina y constituye un certero método de identificación temprana de CAD en el Departamento de Emergencias, que reduce demoras innecesarias en el diagnóstico de la CAD. La β-OHB capilar y las cetonas en orina tuvieron una alta sensibilidad, pero las cetonas en orina tuvieron una especificidad baja en la identificación de la CAD en Urgencias con casi un 30% de resultados falsos positivos.

En otro estudio transversal⁽¹²⁾ no incluido en la revisión también se evalúa la precisión diagnóstica de la determinación de cuerpos cetónicos con tira de orina y la de cetona en sangre capilar (β-OHB) para el diagnóstico de CAD. Se incluyeron 265 pacientes (> 14 años) atendidos en el Servicio de Urgencias y cuyos niveles de glucosa en suero fueron ≥ 150 mg/dl. En 221 de los casos (83,4%), no se encontraron cetonas en la orina. En 29 (13,1%) de los pacientes que no tenían cetonuria, la cetona en sangre capilar (cetonemia) era positiva (> 0,5 mmol / l). En base a los niveles de cetona en sangre capilar, tres (1,3%) de estos pacientes tenían cetonemia  severa, seis (2,6%) cetonemia moderada y 20 (9,2%) cetonemia leve. El estudio concluía que en pacientes hiperglucémicos (≥ 150 mg/dl) atendidos en Urgencias por sospecha de CAD debería considerarse la medición de cetona en sangre capilar en lugar de la medición de cetona en la orina.