Tras la revisión de los documentos seleccionados extraemos como información a destacar que:
- Hay estudios observacionales que muestran que el uso prolongado de anticonceptivos orales (AO) combinados aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino, independientemente de la histología (adenocarcinoma o de células escamosas) o del grado de lesión (carcinoma in situ [CIS] o invasivo). No obstante, dadas las características metodológicas de los estudios observacionales se considera que todavía no está claro si la relación entre el uso de AO y el cáncer de cuello uterino es causal o se trataría de una variable intermedia (su uso se ha asociado con la exposición al virus del papiloma humano [VPH], la causa conocida de este tipo de cáncer).
- Estos estudios encuentran además que dicho riesgo disminuye tras la suspensión de los AO: 10 años después de la suspensión el riesgo de cáncer de cérvix se equivpararía al de las mujeres que nunca usaron AO.
- No se han encontrado estudios en los que se evalúe el efecto de la suspensión de los AO en la progresión de lesiones displásicas de cuello uterino, frente al hecho de mantener los AO una vez diagnosticada la displasia. Y los estudios seleccionados que analizan el papel de los AO en la progresión del cáncer cervical o de la infección por VPH a lesión precancerosa/cáncer muestran resultados contradictorios.
- En dos recientes guías de práctica clínica (GPC)(1,2) sobre el abordaje cáncer cervical no se hace mención a un posible efecto de la utilización de AO en la progresión/evolución del cáncer, ni se sugiere la suspensión de la AO (o de otro tipo de anticoncepción hormonal [AH]) durante su manejo. En otra GPC sobre el control integral del cáncer cervicouterino de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(3) se incluye el uso de AO durante más de cinco años entre los factores de riesgo que probablemente pueden llevar a que una infección por VPH persista y evolucione hacia un cáncer pero matizando que un grupo de expertos de la OMS concluyó que "los grandes beneficios de la utilización de un método anticonceptivo muy eficaz para prevenir los embarazos inesperados e indeseados (con la consiguiente prevención de la morbilidad y la mortalidad asociadas a esos embarazos) exceden con creces el potencial extremadamente pequeño de un mayor riesgo de cáncer cervicouterino que puede resultar de la utilización de AO". Además, en otras GPC(4-6) que revisan la idoneidad del uso de los diferentes métodos contraceptivos en mujeres con patologías se establece que los beneficios del uso de AO en mujeres con cáncer de cérvix superan los potenciales riesgos.
El sumario de evidencia de Uptodate sobre los riesgos y efectos adversos de los AH combinados(7) revisa su riesgo de cáncer y, en cuanto al riesgo de cáncer cervical, establece que parece haber un mayor riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino entre las mujeres que tomaron AO.
Hace referencia a una revisión sistemática de 28 estudios (4 estudios de cohortes y 24 estudios observacionales)(8) que incluyó un total de 12.531 mujeres con cáncer de cuello uterino (invasivo o CIS), y que encontró que el riesgo aumentaba y, sobre todo, al aumentar la duración del uso de AO. En comparación con mujeres que nunca habían usado AO, el riesgo relativo (RR) de cáncer de cuello uterino en todas las mujeres fue: RR 1,1 (intervalo de confianza [IC] 95% 1,1-1,2) en caso de uso menor de 5 años; RR 1,6 (1,4-1,7) si la duración fue 5-9 años; y RR 2,2 (1,9-2,4) si los AO se utilizaron 10 o más años. En el caso de mujeres VPH positivas los riesgos relativos fueron 0,9 (0,7-1,2), 1,3 (1,0-1,9) y 2,5 (1,6-3,9), respectivamente. Los resultados fueron similares para el cáncer invasivo y el CIS, y para el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma; se demostró igualmente un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso de AO después de ajustar por el número de parejas sexuales, frotis cervicales previos, tabaquismo, estado del virus del papiloma humano (VPH) y uso de métodos de barrera. Los hallazgos sugieren además que el RR de cáncer de cuello uterino puede disminuir después de que cese el uso de AO (aunque señalaba la escasez de datos disponibles sobre este aspecto): los RR para el cáncer de cuello uterino fueron 2,1 (1,8-2,4) para el uso actual o el uso que cesó hace menos de 8 años, y de 1,4 (1,1-1,9) en los casos en los que el uso de AO cesó hace más de 8 años.
También menciona el sumario otra revisión sistemática de “The Collaborative Group on Epidemiological Studies of Cervical Cancer”, en la cual se re-analizaron y reunieron los datos individuales de las participantes de 24 estudios epidemiológicos que incluyeron 16.573 mujeres(9). El riesgo de cáncer invasivo de cuello uterino aumentó con el aumento de la duración del uso de los AO (RR durante cinco o más años de uso 1,90; IC 95%: 1,69 a 2,13). El riesgo disminuyó después de que cesó el uso, volviendo al de las mujeres que nunca usaron AO después de 10 años de la suspensión del tratamiento. Se observaron patrones de riesgo similares para el cáncer invasivo y CIS y para las mujeres que dieron positivo para VPH de alto riesgo. No obstante, el aumento absoluto del riesgo fue muy bajo: los autores estiman que 10 años de uso entre las edades de 20 y 30 años aumentaría la incidencia acumulada de cáncer de cuello uterino de 7,3 a 8,3 por 1.000 y de 3,8 a 4,5 por 1.000 en los países menos desarrollados y más desarrollados, respectivamente.
En el sumario de evidencia que revisa la patogénesis de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN por sus siglas en inglés)(10) se indica de forma similar que el uso a largo plazo de AO se ha implicado como un cofactor que aumenta el riesgo de carcinoma cervical en mujeres que son positivas para el VPH pero se añade que, sin embargo, el uso de AO puede ser una variable intermedia de la exposición al VPH en lugar de ser un factor causal. También señala que el exceso de riesgo de cáncer cervical disminuye después de la interrupción de los AO, y en 10 años, vuelve al riesgo inicial en las mujeres no usuarias.
El sumario de evidencia de Dynamed Plus sobre el cáncer cervical(11) incluye la utilización a largo plazo de AH entre los posibles factores de riesgo aunque comentando que las características de los estudios observacionales no permiten establecer que los AO sean un factor contribuyente directo.
En estudios más recientes los datos son contradictorios y mientras en un meta-análisis de estudios casos-control(12) no se confirma el incremento del riesgo de cáncer cervical asociado al uso de AO, dos estudios de cohortes(13,14) encuentran una asociación significativa entre la utilización de AO a largo plazo y el cáncer de cérvix.
En el meta-análisis(12) se incluyeron 16 estudios de casos y controles con un total de 15.619 participantes (7.433 casos y 8.186 controles) y la odds ratio (OR) para el cáncer cervical entre mujeres que usaban AO frente a las que nunca los usaron fue de 1,12 (IC 95% 0,9-1,38); al ajustar por la etnia de la mujer o por el grado de infección por VPH las OR fueron 1,12 (0,89-1,40) y 1,16 (0,84-1,60), respectivamente. Se realizó un análisis de subgrupos en base al tiempo de uso de los AO y las OR para el cáncer cervical entre mujeres que usaban AO frente a las que nunca los usaron fueron 0,84 (0,68-1,04), 1,06 (0,65-1,71) y 1,25 (0,76-2,06) para una utilización < 5 años, 5-9 años o > 10 años, respectivamente.
En uno de los estudios de cohortes (el “European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study”)(13) participaron 308.036 mujeres y después de una mediana de seguimiento de 9 años, fueron reportados 261 casos de cáncer de cérvix invasivo y 804 casos de CIN3/CIS. Al analizar el efecto del uso de AO en el desarrollo de lesiones cervicales se encontró una asociación significativa entre la utilización a largo plazo (≥ 15 años) de estos agentes y el riesgo de CIN/CIS o cáncer invasivo (HR 1,6 [1,2-2,2] y HR 1,8 [1,1-2,9], respectivamente).
En el otro estudio de cohortes(14) se evalúa de forma global el riesgo de cáncer asociado al uso de AO combinados y, respecto al cáncer de cérvix, se observó un aumento en el riesgo en usuarias actuales y recientes que pareció perderse aproximadamente 5 años después de suspender los AO. Se analizaron los datos de 46.022 mujeres que fueron reclutadas en 1968 y 1969 y fueron seguidas durante 44 años. Hubo 4.661 mujeres usuarias de AO con al menos 1 cáncer durante 884.895 mujer-años de observación y 2.341 mujeres que nunca usaron AO con al menos 1 cáncer durante 388,505 mujer-años de observación. El total de casos de cáncer de cérvix invasivo fue de 180 con un riesgo atribuible de 25,2% (3,89/100,000 mujer-años).
En cuanto al papel de los AH en el riesgo de progresión de patología de cuello uterino comentamos que:
Se ha identificado un estudio de cohortes(15) en el que se incluyeron 594 mujeres africanas VIH positivas de las cuales 75 estaban en tratamiento con AH (solo 18 con AO). Al inicio del estudio, 326 mujeres tenían hallazgos citológicos normales, mientras que 268 mujeres tenían lesiones intraepiteliales de bajo grado (LSIL por sus siglas en inglés). Estas 594 mujeres fueron evaluadas durante una media de 551 días (mediana de 446 días). De las 326 mujeres con citología basal normal, 76 (23%) desarrollaron una LSIL o una lesión de alto grado (HSIL por sus siglas en inglés) incidente durante el seguimiento, tasa de incidencia del 15,9% (IC 95%: 12,7-19,9) por 100 persona- años; de las 268 mujeres con LSIL basal, 45 (17%) experimentaron una progresión a HSIL durante el seguimiento, una tasa de progresión del 10,8% (IC 95% 8,0-14,4) por 100 persona-años. Se analizó el impacto de los diferentes AH por separado entre las mujeres con y sin LSIL al inicio (progresión e incidencia, respectivamente) en modelos de Poisson separados ajustados por factores de confusión y se encontró que los AH inyectables se asociaron con una tasa aumentada leve pero muy imprecisa de lesiones intraepiteliales incidentes, pero no de progresión de las lesiones intraepiteliales, y que los AO se asociaron generalmente con tasas más bajas de incidencia y progresión. Ningún hallazgo fue estadísticamente significativo.
En otro estudio de cohortes(16) se evaluó el papel de determinados factores (entre ellos el uso de AO a largo plazo) en la progresión de la infección por VPH a cáncer cervical. La población de estudio consistió en 1.453 mujeres con un diagnóstico histológico de infección por VPH (< CIN2), 577 con CIN2, 476 con CIN3 o adenocarcinoma in situ (AIS) y 277 casos de cáncer [adenocarcinoma (n = 46) y carcinoma de células escamosas (n = 231) ]. Entre las usuarias de AO durante más de 10 años se observó un riesgo aumentado de progresión de infección por VPH a lesión precancerosa (CIN3 versus < CIN2).
Por último, se reproduce la información que plantean las 3 GPC sobre idoneidad del uso de anticonceptivos:
- En la actualización de 2015 de la GPC de la Organización Mundial de la Salud sobre los criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos(4) a los AH combinados (incluyendo los AO combinados, el parche anticonceptivo combinado, el anillo vaginal anticonceptivo combinado y los anticonceptivos inyectables combinados) se les otorga una categoría de uso 2* (ver abajo) si la mujer presenta una CIN, tanto para su inicio como para su mantenimiento. Se matiza, no obstante, que entre mujeres con infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH), el uso a largo plazo de AOC (≥ 5 años) puede aumentar el riesgo de CIS y carcinoma invasivo. También se otorga a los AH una categoría de uso 2* en el caso de mujeres con diagnóstico de cáncer de cuello uterino a la espera de tratamiento; añade como comentario que aunque existe cierta preocupación teórica de que el uso de AH puede afectar el pronóstico de la enfermedad existente, mientras esperan tratamiento, las mujeres pueden usar este tipo de contracepción.
- Similar información encontramos en la adaptación americana “U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2016” que publican los “Centers for Disease Control and Prevention”(5) y en la actualización de 2016 de la GPC “UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use”(6); en este último caso también se otorga una categoría 2* para el uso de AH en mujeres con cáncer cervical tratadas con traquelectomía radical y en el comentario añaden que mientras la mujer con cáncer cervical espera el tratamiento puede usar AH dado que el periodo de espera es probable que se corto y el embarazo estaría contraindicado.
*Categoría de uso de los métodos anticonceptivos según la GPC "Criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos"(4-6):
- Una condición para la que no hay restricción para el uso del método anticonceptivo.
- Una condición donde las ventajas del uso del método generalmente superan los riesgos teóricos o probados.
- Una condición donde los riesgos teóricos o probados generalmente superan las ventajas del uso del método.
- Una condición que representa un riesgo de salud inadmisible si se utiliza el método anticonceptivo.
