No se han localizado ensayos que comparen el uso de la morfina tópica frente a apósitos de lidocaína para atenuar el dolor de las úlceras. Una pregunta realizada a este Servicio con anterioridad (mirar al final de la página) e incluida en el Banco de Preguntas el 04/08/2008 puede responder a la cuestión. Se ha actualizado la búsqueda y a continuación se incluyen los documentos seleccionados: 1 revisión sistemática (RS)(2012), 1 ensayo clínico aleatorizado (ECA) y 2 revisiones narrativas (2015 y 2017). En general señalan que los resultados obtenidos en las investigaciones sobre la eficacia de la morfina tópica tiene efectos analgésicos, pero están basados en investigaciones con un bajo número de pacientes y metodología muy variada. Por lo que se debería realizar mas investigación de calidad. Con respecto a la lidocaína, en forma de mezcla eutéctica de anestésicos locales con lidocaína-prilocaína (EMLA, por sus siglas en inglés), la investigación señala una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor.
La RS es la actualización en el 2012 de la que se incluye en la pregunta incluida al final de la página,(1) evalúa los agentes tópicos o apósitos para el dolor en las úlceras venosas de las piernas (UVP). Los principales tratamientos son vendajes de compresión y apósitos, aunque a veces se usan tratamientos tópicos para reducir el dolor durante y entre los cambios de vendaje. No se identificaron ensayos que evaluaran intervenciones para el dolor persistente en la revisión inicial de 1999 ni en la actualización de 2002. En la revisión de 1999, se incluyeron tres ensayos que compararon la EMLA, versus placebo para el dolor durante el desbridamiento. En 2002, estaban disponibles tres ensayos adicionales (seis ensayos, con 317 pacientes). Los estudios se consideraron suficientemente similares para combinar y el metanálisis encontró una reducción estadísticamente significativa de las puntuaciones de dolor durante el desbridamiento con crema de EMLA al 5%. La EMLA se asoció a una reducción de las puntuaciones de dolor (medido en una escala de 100 mm) de 20,6 mm (Intervalo de Confianza del 95%: 29,11; 12,19). Concluye la RS que la EMLA proporciona un alivio efectivo del dolor para el desbridamiento de la UVP; pero se desconoce el efecto sobre la cicatrización de la úlcera. Se requiere investigación adicional para determinar el impacto del desbridamiento y de la EMLA en la cicatrización de la úlcera. No hubo ensayos que abordaran el tratamiento del dolor persistente (durante y entre los cambios de apósito) y se justifica la investigación adicional.
Los tratamientos tópicos (externos, superficiales) como la crema EMLA anestésica local y los analgésicos se han aplicado directamente en las úlceras en un intento de aliviar el dolor. El descubrimiento de receptores opiáceos en terminales nerviosas periféricas también ha llevado al uso tópico de morfina en heridas (usando hidrogel como portador), y varios ensayos han informado del efecto analgésico de la morfina tópica en heridas dolorosas. Se cree que esto funciona a través de la acción local sobre los receptores opioides. Esta hipótesis fue probada en un ensayo que estudió la biodisponibilidad de la morfina tópica aplicada a 6 participantes con úlceras cutáneas en un entorno de hospitalario. En 5 participantes no hubo evidencia de que la morfina tópica se absorbiera sistémicamente, lo que respalda la opinión de que la acción es local. Sin embargo, se detectaron metabolitos de morfina en un participante que tenía una úlcera por presión extensa, lo que sugiere que la morfina puede absorberse sistémicamente a través de una herida con una gran área de superficie. Esto subraya la importancia de la investigación diseñada para probar la seguridad y eficacia de todos los agentes tópicos en heridas crónicas.
En la RS de 2002 no se incluyó ningún ensayo sobre morfina tópica, aunque se identificó un ECA en esta última actualización que intentó abordar la cuestión de la eficacia de la morfina tópica en las úlceras cutáneas crónicas. El ensayo incluía personas con UVP y úlceras por presión, por lo que se contactó con los autores durante la actualización para solicitar datos solo de las personas con UVP, pero no se recibió respuesta, así que fue excluido en esta actualización.
El ECA, no incluido en la RS anterior, evalúa el efecto analgésico de un gel de morfina tópica en el tratamiento de UVP dolorosas comparado con placebo.(2) Señala que, algunos estudios clínicos han sugerido que la administración local de morfina podría ser beneficiosa. Veintiún pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir la morfina o el placebo. Cada paciente fue tratado cuatro veces en total. El dolor se midió mediante la evaluación visual analógica (EVA) antes de la aplicación del gel, inmediatamente después y después de 2, 6, 12 y 24 horas. Aunque se observó una reducción general del dolor, clínicamente relevante, tras el tratamiento con morfina, la diferencia no fue estadísticamente significativa. La morfina redujo las puntuaciones de dolor más que el placebo en las ocasiones de tratamiento 1 y 2. La diferencia fue estadísticamente significativa solo 2 horas después de poner por primera vez el tratamiento. Por lo tanto, nuestro estudio no demostró una diferencia consistente y globalmente significativa en la nocicepción en pacientes tratados con morfina. Sin embargo, el número relativamente pequeño de pacientes incluidos en el estudio y otras limitaciones metodológicas dificulta sacar conclusiones generales con respecto a la eficacia de la morfina tópicamente aplicada como un tratamiento eficaz para algunas úlceras dolorosas. Se necesitan más estudios para evaluar el valor de la morfina tópicamente aplicada en el tratamiento de pacientes con UVP.
Una de las revisiones narrativas valora la eficacia de los opioides tópicos como analgésicos en enfermedades dolorosas cutáneas.(3) Los trabajos comentados previamente en general reflejan que la absorción de los opioides estudiados para aplicación tópica –metadona y morfina– es baja y que la obtención de niveles asociados con analgesia sistémica es improbable si se utilizan sobre piel íntegra o sobre lesiones no extensas. De aplicarse en lesiones cutáneas, su absorción depende de la extensión de las lesiones, siendo insignificante para la morfina al 0,1 % en gel Intrasite® en lesiones de tamaño reducido (< 13 cm2) la cual es la formulación más frecuentemente utilizada y estudiada. Aunque no es posible realizar recomendaciones generales basadas en los casos específicos que han sido descritos hasta la actualidad. En general, clasifican los estudios encontrados en 3 grandes grupos de patología: dolor por lesiones cutáneas crónicas, dolor por lesiones cutáneas agudas, y dolor por mucositis inducida por quimio y radioterapia.
La evidencia científica disponible sobre la eficacia clínica del uso de opioides tópicos es escasa y heterogénea, correspondiendo el grueso de esta a reportes de casos y series de tamaño reducido, con ensayos clínicos en poblaciones heterogéneas y de diseño variado que dificulta su comparación. Queda sin embargo claro que en enfermedades como úlceras por decúbito y mucositis inducida por radio/quimioterapia, la tendencia es hacia la producción de analgesia satisfactoria por periodos prolongados que superan la vida media de los fármacos utilizados. En término de efectos adversos, la aplicación tópica rara vez produce reacciones no deseadas y la mayoría de los reportes de estas no tienen una asociación definitiva. Se desconoce en la práctica clínica si los opioides tópicos pueden retrasar el proceso normal de la cicatrización de heridas asépticas, y no existe evidencia clínica sobre su efecto en heridas crónicas en seres humanos. Por lo que es necesario seguir estudiando esta hipótesis para caracterizar completamente los efectos de la morfina tópica en heridas con inflamación crónica y evaluar la posibilidad de efectos deletéreos sobre la cicatrización, la cual no ha sido confirmada. En resumen, esta revisión concluye que hay documentación científica que apoya el uso de morfina y diamorfina 0,1 % en gel Intrasite® en aplicación diaria tópica en enfermedades cutáneas dolorosas crónicas exceptuando las úlceras arteriales, al igual que el uso de enjuagues de morfina al 0,1 y 0,2 % en aplicaciones de 15 ml cada 3 horas para mucositis inducida por quimio/radioterapia; estas recomendaciones se basan sin embargo en ensayos clínicos aislados con población reducida. Deberán realizarse ensayos clínicos aleatorizados y controlados con poder estadístico suficiente que evalúen la acción de un opioide específico en una base que haya demostrado compatibilidad y estabilidad farmacológica, en un tipo específico de lesiones cutáneas (úlceras vasculares, tumorales, reumatológicas, por presión o mucositis), que documenten variables como obtención y duración de la analgesia, consumo de analgesia sistémica, efectos adversos locales, tolerancia a largo plazo, satisfacción del paciente, fármaco de elección, dosis y frecuencia de administración. Estos estudios deberán demostrar la ausencia de absorción sistémica relevante.
La segunda revisión narrativa, sobre el tratamiento del dolor en las úlceras venosas crónicas (UVC),(3) con respecto al tratamiento tópico del dolor indica que actualmente la crema EMLA al 5% es el único anestésico tópico aprobado con indicación para el desbridamiento y/o la limpieza de heridas en las extremidades inferiores. Esta crema está constituida por una mezcla eutéctica de las formas base de lidocaína 2,5% y prilocaína 2,5%, anestésicos tipo amida. Se aplica sobre la herida y posteriormente se cubre con un apósito oclusivo no transpirable para favorecer su difusión hasta las terminaciones nerviosas. La dosis recomendada es de 1-2 g/10 cm2, hasta un máximo de 10 g, con un tiempo de latencia de 30-60 minutos. El efecto analgésico en las úlceras puede durar hasta 4 horas aproximadamente, y presenta una absorción sistémica lenta por la disminución del retorno venoso. La intensidad y la calidad del efecto anestésico dependen del tiempo de aplicación, la dosis aplicada y las características de la úlcera. Las reacciones adversas de la EMLA suelen ser locales, leves y transitorias (palidez, eritema, edema, prurito y sensación de quemazón). Otras reacciones locales raras son las parestesias, la púrpura y el eccema de contacto. La metahemoglobinemia es un efecto adverso raro y grave, que puede aparecer particularmente en neonatos y niños. Otros efectos indeseables sistémicos muy poco comunes: aumento de temperatura corporal, reacciones de hipersensibilidad tipo I, depresión del sistema nervioso central y convulsiones.
Este fármaco en comparación con placebo puede reducir el número de sesiones de limpieza requeridos para conseguir una úlcera limpia. Los tratamientos repetidos con esta crema no modifican de manera significativa la flora bacteriana de la úlcera, y raramente causan sensibilización.
Entre otras alternativas analgésicas tópicas fuera de indicación se señala la utilización de la morfina en gel o metadona en polvo al 1% que tiene una eficacia variable.
