Aunque varios metaanálisis (1-3) concluyeron que había una relación entre un valor elevado de la concentración mínima inhibitoria a la vancomicina (CMIV) (definida con valores > de 1mg/L ó > de 1,5 mg/L) y una mala evolución en pacientes con infección por Staphyloccocus aureus resistente a meticilina (SARM); un metaanálisis posterior(4), que incluyó solo pacientes con bacteriemia por SARM, no confirmó este hallazgo. Los sumarios de evidencia(5-7) y guías de práctica clínica revisadas(8,9) continúan estableciendo el valor de CMIV > 2mg/L como el límite para recomendar una pauta terapéutica diferente a la vancomicina; aunque reconocen que hay excepciones y que, por encima de 0,5 mg/L, pueden presentarse fallos terapéuticos con la vancomicina. Es muy importante tener en cuenta, al interpretar los resultados de los estudios, la heterogeneidad generada por la inclusión de pacientes con infecciones en diferentes localizaciones y gravedad, por los distintos niveles de clasificación de la CMIV y por la gran variabilidad en los métodos de medición de la CMIV.
Hemos identificado cuatro metaanálisis que relacionan el valor de la CMIV con los resultados de la atención en pacientes con SARM.
- Tres de ellos describieron una relación positiva entre CMIV y mortalidad y/o fallos en el tratamiento:
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Uno de ellos(1) incluyó 33 estudios de pacientes con infección por Staphylococcus aureus, la mayoría de ellos retrospectivos, con un total de 6.210 pacientes. Comparó los resultados de mortalidad y evolución, en dos grupos: CMIV elevada (valores >1 mg/L pero ≤2 mg/L ) y CMIV baja (≤1 mg/L) . El efecto de los factores de confusión potenciales fue evaluado mediante un análisis de regresión univariante. Independientemente del método utilizado para medir la CIMV y del sitio de la infección, el grupo con CIMV elevada presentó un riesgo ligeramente mayor de mortalidad [riesgo relativo(RR)=1,21 (IC al 95% de 1,03 a 1,43)] y más fallos de tratamiento [RR de 1,67 (IC al 95% de 1,26 a 2,21)] que el grupo de CMIV baja . Los resultados no fueron afectados por los factores de confusión potenciales y se reprodujeron en el subgrupo de pacientes con infecciones por SARM [mortalidad, RR=1,19 (1,02 a 1,40); fracaso del tratamiento, RR=1,69 (1,26 a 2,25)].
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Otro(2) incluyó 20 estudios con 2.439 pacientes. Los pacientes fueron distribuidos en dos grupos: CIMV baja (que incluía valores <1 mg/L o <1,5 mg/L con la prueba de E-test) y CMIV alta (≥1 mg/L o de 1,5 mg con el E-test). En el grupo de CMIV elevada hubo más fallos de tratamiento (RR de 1,40, IC al 95% de 1,15 a 1,71) y una mortalidad más elevada ( RR de 1,42, IC al 95% de 1,08 a 1,87). El análisis de sensibilidad mostró resultados similares en pacientes con bacteriemia (RR para fallos terapéuticos de 1,37; IC al 95% de 1,09 a 1, 73; y en la mortalidad, RR de 1,46; IC al 95% de 1,06 a 2,01).
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El tercero(3) incluyó 22 estudios. La mortalidad por SARM (odds ratio [OR], 1,64; IC al 95% de 1,14 a 2,37; P < 0,01) y los fallos de tratamiento (OR de 2,69; IC al 95% de 1,60 a 4,51; P< 0,01) fueron mayores entre los pacientes con CIMV ≥1.5 mg/L según el método de E-test .
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El último metaanálisis revisado, publicado en 2014(4), incluyó 38 estudios con 8.291 episodios en pacientes con bacteriemia por SARM. En éste no se demostró una relación entre CIMV elevada (≥1.5 mg/L con E-test) con la mortalidad, ni con fracasos terapéuticos.
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En uno de los estudios individuales, un estudio prospectivo de 414 episodios de bacteriemia por SARM(10) se asoció una mayor mortalidad con la presencia de una CIMV mayor de 1 mg/L, solo en los casos en los que se empleó de manera empírica vancomicina como opción de tratamiento.
Posterior a estos metaanálisis(1-4) no hemos identificado estudios prospectivos que establezcan una relación entre CMIV >1mg/L y mortalidad y/o fracaso terapéutico. Destacamos dos estudios retrospectivos, uno(11) que estableció en una regla de predicción clínica, el punto de corte de la CIMV mayor de 3 mg/L como asociado a un mal pronóstico ; y otro(12) que no encontró relación entre CMIV y mortalidad, pero sí con la curva de la CMIV durante 24 horas.
Los sumarios de evidencia(5-7) y las guías de práctica clínica revisadas(8,9) consideran que si la CMIV es ≤2 mg/L hay en principio susceptibilidad a la vancomicina y debe ser inicialmente utilizada. Si la CMIV fuera superior a 2 mg/L debería indicarse una alternativa a la vancomicina.
Un documento de consenso de 2009(9), realizado en nuestro país, sobre la interpretación del valor de la CMIV señala que:
- Entre los aislados de S. aureus, se pueden presentar diferentes grados de resistencia o de sensibilidad disminuida a la vancomicina:
- S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA), con concentración mínima inhibitoria (CMI)≥16 mg/L;
- S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (SARIV), con CMI entre 4 y 8 mg/L;
- S. aureus con heterorresistencia a la vancomicina, con CMI entre 2 y 8 mg/L;
- cepas de S. aureus sensibles a la vancomicina, pero con una CMI en el límite superior del rango de sensibilidad (CMI=2 mg/L),
- y cepas de S. aureus con tolerancia a la actividad bactericida de la vancomicina, generalmente debida a alteraciones en algunos mecanismos de regulación y de autólisis.
- Recientemente, se ha observado una emergencia de aislados de SARM con sensibilidad intermedia y/o heterorresistencia a la vancomicina, así como un aumento de cepas de SARM con sensibilidad reducida a la vancomicina, es decir, cepas sensibles pero con CMIV en el límite superior del rango de sensibilidad
- En España, no son infrecuentes los aislados de SARM con CMIV de 1–2 mg/L
- En el último estudio nacional de prevalencia realizado en 2006, todos los aislados de SARM fueron sensibles a la vancomicina: 6 cepas (4,4%) presentaron CMI de 2 mg/L (2 de las cuales procedían de hemocultivos), mientras que la CMI fue ≤1 mg/l frente al 95,6% de los aislados de SARM.
- Se ha demostrado que hay una tasa elevada de fracasos terapéuticos con vancomicina cuando la CMI oscila entre 4 y 8 mg/L, pero también se ha observado que hay una reducción en la eficacia de vancomicina frente a aislados de SARM con CMI de vancomicina de 1–2 mg/L, lo que indica que pequeños cambios en la CMI pueden explicar fracasos clínicos, incluso dentro del rango de CMI definido como “sensible”.
- Recientemente, se ha demostrado que la mortalidad asociada a la bacteriemia por SARM es superior cuando se utiliza vancomicina empíricamente en el tratamiento de infecciones por cepas con una CMI de vancomicina de 2 mg/L. El aumento de la CMIV tiene consecuencias importantes en la eficacia de este antibiótico y en la mortalidad en pacientes con bacteriemia por SARM. Por tanto, es necesario determinar la CMIV y considerar a este antibiótico como un posible tratamiento subóptimo en aislados de SARM con CMIV >1 mg/L.
- Hay discrepancias entre los resultados obtenidos por diferentes métodos para la determinación de la CMIV (microdilución y E-test, microdilución y sistema automatizado Vitek); por tanto, se debe utilizar siempre el método de referencia (microdilución en caldo) para determinar la CMI.
