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Tras la revisión de los recursos habituales constatamos la escasa información disponible en cuanto al manejo de la inmunosupresión en el paciente con trasplante renal que ha perdido su injerto y está en diálisis; en base fundamentamente a la experiencia clínica y a los datos de estudios observacionales, las pautas más recientes plantean considerar la continuación de la terapia inmunosupresora a dosis baja para evitar la alosensibilización inmunológica si hay un donante de riñón vivo disponible y el retrasplante es posible en ≤ 1 año del inicio de la diálisis. Concretamente en estos casos se mantendría el inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) una vez al día por la mañana hasta el momento del retrasplante y se continuaría también con prednisona a 5 mg/día hasta el momento del retrasplante.

El sumario de evidencia de Dynamed⁽¹⁾ que aborda este tema reproduce las recomendaciones de guía de práctica clínica de  la “British Transplant Society” sobre el fracaso del trasplante renal (publicadas en 2014 aunque revisadas en 2019)⁽²⁾. En ella, en cuanto a la inmunosupresión, se recomienda que:

• Se debe considerar el riesgo relativo de mantener la inmunosupresión del receptor después del regreso a la diálisis y la reinscripción para un nuevo trasplante de riñón, el beneficio clínico de la reducción/retirada del fármaco inmunosupresor y el riesgo de alosensibilización de novo que puede descartar opciones para un futuro trasplante de riñón. Esto es especialmente relevante para los receptores pediátricos y adultos jóvenes que probablemente necesiten un nuevo trasplante en el transcurso de su vida. (Grado de recomendación/Calidad de la evidencia 1D)*
• Toda la inmunosupresión debe suspenderse inmediatamente después de la nefrectomía del trasplante; la retirada de los esteroides debe hacerse de forma gradual. (1D)*
• En caso de rechazo agudo severo tras la retirada de la inmunosupresión, se debe reiniciar la terapia con esteroides, seguida de la nefrectomía del trasplante cuando la inflamación aguda haya remitido. (1D)*
• Para los pacientes que se reinscriben para un nuevo trasplante, el equipo clínico ha de notificar al laboratorio de histocompatibilidad los cambios significativos en la inmunosupresión y se han de obtener muestras de suero adicionales para la detección de anticuerpos específicos de HLA cuatro semanas después de dichos cambios. (1C)*

La guía además sugiere que:

• El tratamiento inmunosupresor debe continuarse para evitar la sensibilización inmunológica si se dispone de un donante vivo de riñón y existe la posibilidad de retrasplante de forma preventiva o en el plazo de un año desde el inicio de la diálisis. (2C)*
• El tratamiento inmunosupresor se retirará después del fracaso del injerto cuando existan complicaciones relacionadas con la inmunosupresión, como cáncer de piel y un retraso anticipado en el retrasplante. (2C)*

Por su parte, el sumario de evidencia de Uptodate sobre el paciente con fallo del trasplante renal⁽³⁾ indica, respecto al manejo de la inmunosupresión en pacientes en diálisis con un trasplante de riñón fallido, que no existe evidencia de alta calidad para guiar el enfoque óptimo y propone un algoritmo de actuación basado principalmente en la experiencia clínica de los autores y editores del sumario:

• En pacientes con fallo del aloinjerto renal que ocurre < 1 año después del trasplante (fallo temprano del aloinjerto), se sugiere nefrectomía preventiva y suspensión inmediata de la inmunosupresión en el momento de la nefrectomía (Grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables). Matizan que en pacientes que han estado tomando prednisona durante más de tres meses, generalmente se disminuye de forma progresiva la prednisona para evitar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal secundaria.
• En pacientes con fallo del aloinjerto renal que ocurre >1 año después del trasplante (fallo tardío del aloinjerto), se sugiere una retirada gradual de la inmunosupresión, en lugar de una nefrectomía preventiva y retirada inmediata de la inmunosupresión (Grado de recomendación 2C). El enfoque específico difiere dependiendo de si es probable que el paciente reciba otro trasplante de riñón dentro de un año y de la función renal residual del paciente: 
  • En caso de pacientes con retrasplante planificado dentro de 1 año de comenzar la terapia de reemplazo renal, se ajustaría la medicación de la siguiente manera: retirada del antimetabolito (micofenolato mofetil/sodio o azatioprina) inmediatamente; reducción de la dosis del inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) a una vez al día por la mañana. Se continúa con el inhibidor de calcineurina a estas dosis hasta el momento del retrasplante y se continúa con prednisona a 5 mg/día hasta el momento del retrasplante
  • En pacientes que no tienen un plan bien definido para el retrasplante dentro de un año de comenzar la terapia de reemplazo renal, el abordaje dependería de la función renal residual del paciente (dado que la función del aloinjerto renal tiende a deteriorarse rápidamente después de retirar la inmunosupresión en pacientes en diálisis, en los pacientes que siguen teniendo una buena producción de orina, una disminución más prolongada de la inmunosupresión puede ayudar a mantener cierta función del injerto renal mientras se encuentran en diálisis). En estos pacientes se sugiere: retirar el antimetabolito (micofenolato o azatioprina) inmediatamente; reducir la dosis del inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) a una vez al día por la mañana; y disminuir la prednisona en 1 mg/mes hasta que su suspensión (en caso de que el paciente comience con una dosis de mantenimiento de prednisona que es >5 mg/día, se propone reducir inmediatamente la dosis a 5 mg/día y luego comenzar la reducción gradual.  Con el inhibidor de la calcineurina posteriormente se actuaría en función de la situación clínica:

1. En los pacientes que continúan produciendo orina (diuresis ≥400 ml/día) después del fallo del aloinjerto, se disminuiría la dosis del inhibidor de calcineurina lentamente, generalmente durante 6 a 12 meses hasta su suspensión.
2. En pacientes oligúricos (producción de orina <400 ml/día) después del fallo del aloinjerto, generalmente se disminuiría la dosis  del inhibidor de calcineurina durante tres a seis meses hasta su suspensión. Sin embargo, si el paciente es frágil y es poco probable que tolere una nefrectomía de trasplante urgente si es necesario dentro de los próximos meses, se considera posponer la reducción gradual del inhibidor de la calcineurina hasta que mejore la condición física general del paciente. Esto evita el riesgo de precipitar un rechazo inmediato.

De publicación en nuestro contexto sanitario identificamos un documento de consenso de 2013 de la Sociedad Española de Nefrología⁽⁴⁾, con recomendaciones sobre la vuelta a diálisis del paciente trasplantado, que  incluye un capítulo en el que se aborda cómo manejar la inmunosupresión en el paciente que se considera que ha perdido de forma definitiva su injerto. De la información que aporta el documento extraemos:

• No existen estudios prospectivos y controlados que demuestren la manera más segura y eficaz de suspender y/o reducir las dosis de los diversos inmunosupresores.
• Entre las razones más importantes para suspender la inmunosupresión se encuentra el aumento de la incidencia de infecciones si se mantiene algún tipo de inmunosupresión. Se hace referencia a un estudio de cohortes multicéntrico⁽⁵⁾ en el cual se analizaron los datos de las historias clínicas de 177 pacientes (que habían recibido 197 injertos [18 segundos injertos y 2 un tercer injerto]) con fracaso después de al menos 3 meses de función del injerto. Se comparó la incidencia de infecciones en los pacientes en los que se mantuvieron  dosis bajas de inmunosupresión, frente a los pacientes en los que se suspendió la misma. Se encontró que el riesgo de infección era mayor en el primer grupo (1,7 frente a 0,5 infecciones/paciente-año) con una odds ratio (OR) de  3,4, (intervalo de confianza [IC] 95%: 2,5-4,5). Además en el grupo que mantuvo algún tipo de inmunosupresión, fue mayor la mortalidad (OR 3,4; IC 95%. 1,8-6,3), tanto por enfermedades infecciosas (OR 2,8; IC 95%: 1,1-7,0) como por enfermedades cardiovasculares (OR 4,9; IC 95%: 1,8-13,5). También se observó una mayor incidencia de otras complicaciones asociadas a la inmunosupresión, como son la diabetes y la hemorragia gastrointestinal.
• Otras razones para suspender la inmunosupresión enumeradas son: el aumento de la incidencia de tumores; el aumento de la mortalidad cardiovascular; el aumento de los costes; y la dificultad en el manejo de algunos inmunosupresores en el paciente en diálisis (metabolismo, eliminación, toxicidad).
• Sin embargo, la rápida retirada de la inmunosupresión puede acarrear algunas complicaciones, que justificarían prolongar su uso. Entre ellas se señalan como principales la aparición de rechazo y necesidad de realizar nefrectomía, intervención no exenta de riesgos, complicaciones y mortalidad, y la pérdida de la función renal residual. En relación al rechazo se  menciona que en el estudio anterior⁽⁵⁾ la continuación de la medicación inmunosupresora no evitó el rechazo (definido como un injerto doloroso, sensible y/o hematuria y/o fiebre no infecciosa de bajo grado): la tasa de rechazo en el grupo con inmunosupresión de mantenimiento fue del 12%, frente a un 18%  en los pacientes en los que se suspendió la inmunosupresión.
• Otras razones identificadas para prolongar la inmunosupresión son: disminuir la probable sensibilización anti HLA; evitar aparición de insuficiencia suprarrenal; y prevenir la reactivación de la enfermedad de base.

Las pautas de manejo recomendadas por los autores del documento (que parten del hecho de que no existen estudios controlados, ni guías clínicas que determinen con alto grado de evidencia cómo debe manejarse la inmunosupresión en esta situación de pérdida del injerto) son:

1. Retirada inmediata de la inmunosupresión y nefrectomía anticipada en casos de pérdida precoz del injerto (tiempo inferior a un año).

2. En caso de pérdida más tardía, proponen dos pautas:

2. a. Suspensión inmediata de antimetabolitos e inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). Descender progresivamente la prednisona 1-2 mg/mes, de tal manera que a los seis meses esté retirada todo tipo de inmunosupresión. (Fuerza de recomendación C)*

2. b. Si el paciente tiene importante diuresis residual, la pauta podría ser: suspender antimetabolitos (micofenolato o azatioprina) inmediatamente; reducir el inhibidor de la calcineurina a una dosis diaria y reducir la prednisona a 5 mg/día. Mantener estos dos inmunosupresores e ir descendiendo lentamente en 3-6 meses. (Fuerza de recomendación C)*

1. Si se presentan signos de rechazo al suspender la inmunosupresión, pautar prednisona 0,5-1 mg/Kg/día con descenso rápido, en 5-7 días, y preparación para la nefrectomía.

2. No se debería mantener ningún tipo de inmunosupresión, más allá de los 6 meses.

La búsqueda en las bases de datos de estudios Medline y Embase no identifica ensayos clínicos que evalúen la idoneidad del manejo de la terapia inmunosupresora en pacientes con fracaso temprano o tardío del aloinjerto renal. Entre los estudios revisados se seleccionan dos recientes estudios de cohortes^(6,7) con resultados contradictorios en cuanto al riesgo de muerte en pacientes en los que se opta por mantener terapia inmunosupresora tras fracaso del injerto renal:

Uno de los estudios de cohortes^, multicéntrico (16 centros canadienses) y publicado en junio de 2022⁽⁶⁾, analizó los datos de 269  pacientes en diálisis después del fracaso de su trasplante renal. Los resultados evaluados fueron el uso de medicamentos inmunosupresores, la muerte, la infección hospitalaria, el rechazo del aloinjerto fallido y los anticuerpos reactivos del panel anti-HLA; estos datos se recopilaron a los 1, 3, 6 y 12 meses y luego dos veces al año hasta la muerte, el retrasplante o la pérdida del seguimiento. La mayoría de los pacientes (65 %) continuaron con los inmunosupresores más allá del primer año después del fracaso del trasplante; el 20 % continuó solo con la prednisona y en el 15 % de los pacientes se suspendieron todos los inmunosupresores después de una mediana de 361 días. En este estudio, la continuación de los inmunosupresores, en comparación con la interrupción de todos los inmunosupresores o el uso solo de prednisona, se asoció con un menor riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos ajustado [HR], 0,4; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,17 a 0,93) y no se asoció con un mayor riesgo de infección hospitalaria (HR ajustado 1,81; IC del 95 %, 0,80 a 4,0). Por otro lado, el uso continuado de inmunosupresores no se asoció con un menor riesgo de rechazo (HR ajustado 0,81; IC del 95 %, 0,22 a 2,94) o evitó el aumento de los anticuerpos anti-HLA durante el seguimiento. Para los autores el hecho de que el uso continuado de medicamentos inmunosupresores más allá del primer año posterior al trasplante no evitase el rechazo del aloinjerto o la sensibilización, medida por un aumento en los anticuerpos anti-HLA, sugiere una exposición inadecuada al fármaco por lo que deberían estudiarse más a fondo el uso de una dosis más alta, de un control más estricto de la adherencia del paciente y la consideración de una dosificación individualizada (según el grado de desajuste de HLA, la duración de la supervivencia del aloinjerto y la causa del fracaso del aloinjerto). Consideran, además, que estos hallazgos hacen que se deban replantear las recomendaciones actuales y destacan la necesidad  de un ensayo controlado aleatorizado que evalúe el uso de inmunosupresores en pacientes con fracaso del trasplante renal.

En el otro estudio de cohortes⁽⁷⁾ se revisaron retrospectivamente 131 casos de fracaso del injerto tras trasplante renal de un único centro hospitalario de Séul. Se compararon las diferencias en la mortalidad por todas las causas, la hospitalización relacionada con infecciones, el cáncer, el síndrome de intolerancia del injerto, el retrasplante y la duración de la función renal residual entre los pacientes en los que se optó por terapia de mantenimiento de inmunosupresores (n= 22) y en los que la inmunosupresión se suspendió 6 meses después del fracaso del injerto (n = 109). Durante una mediana de seguimiento de 94 meses, el mantenimiento del tratamiento inmunosupresor disminuyó significativamente la tasa de supervivencia del paciente en comparación con su suspensión (log-rank P = 0,008) y fue un factor de riesgo independiente de mortalidad, incluso después del ajuste por sexo, edad en el momento del fracaso del injerto, tipo de donante, presencia de diabetes o hipertensión, retrasplante y modalidad de diálisis después del fracaso del injerto (HR 3,01; IC del 95 % = 1,15–7,88; P = 0,025). La hospitalización relacionada con la infección, el desarrollo del síndrome de intolerancia al injerto o  el retrasplante no se vieron afectados por el protocolo de retirada de inmunosupresores.