Tras la revisión bibliográfica realizada no se han identificado guías de práctica clínica (GPC), sumarios de evidencia o protocolos que permitan extraer conclusiones firmes respecto a la necesidad (y a la frecuencia) de un control análitico rutinario de las enzimas hepáticas en un paciente epiléptico adulto en tratamiento en tratamiento con valproico sin signos de toxicidad.
Los recursos de información farmacoterapéutica consultados(1-4) coinciden en sugerir que la función hepática debe ser evaluada antes de empezar el tratamiento, monitorizándola luego periódicamente (sin especificar la frecuencia de la monitorización), durante los 6 primeros meses del mismo (periodo durante el cual se producen, en general, los casos de hepatotoxicidad grave y fallo hepático). Se destaca además en los documentos que el riesgo de daño hepático es mayor en población infantil y disminuye en los adultos.
Tampoco se ha encontrado información precisa en relación a las cifras de enzimas hepáticas (o de otras pruebas de función hepática) ante las cuales sería necesario suspender el tratamiento anticonvulsivante con valporato; extrapolando la información que aporta para pacientes que participan en un ensayo clínico una GPC(5) sobre el daño hepático inducido por fármacos (DILI por sus siglas en inglés) podría estar indicada la suspensión de un fármaco con potencial hepatotóxico ante valores de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) 8 veces superiores al límite superior de la normalidad (LSN) o 3 veces superiores al LSN en pacientes con signos/síntomas sospechosos (ver abajo descripción más detallada).
En las fichas técnicas de valproato que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios(1-2) se especifica que “Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento y periódicamente durante los 6 primeros meses, especialmente en pacientes de riesgo” (indicando que “los pacientes con riesgo máximo, especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3 años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retraso mental y/o patología metabólica o degenerativa congénita”).
La evaluación del fármaco que incluye Uptodate(3) refiere que, dado que el riesgo de hepatotoxicidad y fallo hepático se produce generalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento, deberían realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros 6 meses. En cuanto a la población con mayor riesgo comenta de forma similar que los niños < 2 años de edad tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad con un desenlace fatal, especialmente los niños que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados de retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica. Añade que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes de mayor edad.
Igualmente, la evaluación del fármaco de Micromedex®(4) establece que los estudios informan de hepatotoxicidad grave e insuficiencia hepática en pacientes que reciben ácido valproico y sus derivados, generalmente en los primeros 6 meses de tratamiento y que debería iniciarse la monitorización de las pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y a intervalos frecuentes durante este, principalmente durante los primeros 6 meses.
El sumario de evidencia de Uptodate sobre los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos(6) señala que aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes desarrollan elevaciones de la enzima ALT durante el tratamiento a largo plazo con valproato pero que, la mayoría de las veces, estas anormalidades son asintomáticas e incluso pueden resolverse aunque se continúe con el medicamento. En cuanto a la necesidad de control analítico en el sumario se indica que aunque no se ha demostrado que la monitorización rutinaria de la función hepática permita la identificación temprana de toxicidad grave o mejore el resultado, muchos médicos optan por obtener determinaciones de la función hepática una o dos veces al año en pacientes clínicamente asintomáticos. También indica que la FDA (“Food and Drug Administration“) recomienda verificar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses.
De interés para la cuestión planteada, en la GPC sobre DILI(5), publicada por la “European Association for the Study of the Liver“ en 2019, encontramos que:
- El valproato se asocia a un fenotipo de DILI idiosincrásico (impredecible). La hepatotoxicidad idiosincrásica ocurre en 1 de cada 37,000 personas que toman el medicamento y el riesgo aumenta a 1 en 500 en los niños en tratamiento con múltiples medicamentos.
- Además, el valproato de sodio es uno de los medicamentos utilizados actualmente que se ha relacionado con el desarrollo del hígado graso agudo.
- La edad temprana parece ser un factor de riesgo para DILI inducido por el ácido valproico: los niños menores de 10 años que tienen un mayor riesgo de desarrollar DILI y son los niños menores de 2 años los que tienen el mayor riesgo de un desenlace fatal, posiblemente debido a diferencias en el metabolismo de los medicamentos y la reducida unión a proteínas plasmáticas.
- El uso concomitante de medicamentos anticonvulsivos inductores de enzimas CYP 450, como la carbamazepina o la fenitoína, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por ácido valproico. El uso concomitante de otros tipos de fármacos también aumentan el riesgo de hepatotoxicidad (por ejemplo, paracetamol, isoniazida, o amoxicilina-clavulánico).
En la guía se revisa el valor de la monitorización de las pruebas hepáticas en la prevención de DILI (sin hacer referencia específica al valproato), y propone como recomendación que puede ser necesaria la monitorización sistemática de las pruebas hepáticas en el caso de medicamentos con asociación conocida a DILI (grado de recomendación D)*. Respecto a la frecuencia solo indica que si existe evidencia razonable que sugiera un riesgo de hepatotoxicidad con un nuevo medicamento, es importante mantener los intervalos de monitoreo tan cortos como sea prácticamente posible. Sin embargo, añade que es importante resaltar que el monitoreo mensual no ha demostrado ser efectivo.
Y respecto a la decisión de cuándo suspender la administración del fármaco hepatotóxico, se indica que la decisión final de suspender la medicación depende del criterio del médico responsable del paciente; se describen los umbrales para la interrupción del tratamiento en ensayos clínicos (no en el contexto de postcomercialización) sugeridos por la FDA:
- ALT o AST > 8 LSN
- ALT o AST > 5 LSN por más de 2 semanas
- ALT o AST > 3 LSN y bilirrubina total > 2 LSN o INR (“international normalized ratio”) > 1,5.
- ALT o AST > 3 LSN con apariencia de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea y/o eosinofilia (> 5%).
Por último comentamos que, sin embargo, dos recientes GPC(7,8) sobre el manejo de la epilepsia no recomiendan, en el paciente adulto, la monitorización análitica de rutina, considerando que sólo debería hacerse si está clínicamente indicado. Concretamente la guía de SIGN(7) establece que:
- Se ha demostrado que los síntomas clínicos son más útiles que la monitorización rutinaria de la función hepática para identificar la aparición de reacciones medicamentosas graves.
- Se debería advertir a los pacientes sobre los posibles efectos adversos y ofrecer instrucciones claras para que busquen atención médica urgente ante síntomas que incluyen erupción cutánea, hematomas o somnolencia con vómitos, especialmente en las primeras semanas de tratamiento (grado de recomendación C)*.
- La función hepática y el recuento sanguíneo completo no deberían controlarse de forma rutinaria (grado de recomendación D)*.
El sumario de evidencia de Dynamed sobre la epilepsia en el adulto(9) menciona por su parte que los análisis de sangre de rutina no suelen ser útiles en pacientes previamente sanos, pero que las pruebas de función hepática, el recuento sanguíneo completo, los electrolitos, la glucosa, el calcio y la albúmina sérica pueden ser útiles antes de comenzar el tratamiento con los fármacos antiepilépticos y pueden identificar trastornos metabólicos en pacientes que presentan una convulsión.
*Ver en el texto completo del documento.
