Tras la revisión de la documentación seleccionada encontramos que el tratamiento con dobesilato de calcio (DC) en pacientes con insuficiencia venosa crónica (IVC) moderada se asocia a una mejora de los síntomas asociados a la enfermedad (como el dolor y la edematización) pero la evidencia que sustenta estos hallazgos es limitada (y de calidad moderada) y no está clara su relevancia clínica y si el efecto se mantiene a largo plazo. En base a estos datos y dado que el tratamiento con DC parece ser bien tolerado y no se asocia a eventos adversos graves, el DC podría estar indicado en casos sintomáticos en los que estén contraindicadas o no se toleren otras medidas terapéuticas efectivas (como la utilización de medias de compresión).
El tratamiento con DC no muestra una mejora en la calidad de vida de los pacientes o en la evolución de las úlceras venosas
En el resumen de un informe de evaluación de tecnologías sanitarias de 2016(1) (que revisa la indicación de DC en la IVC) se comenta que evidencia de calidad moderada muestra que el DC no tiene un impacto clínico significativo en la evolución del edema y la cicatrización de las úlceras, en comparación con el placebo, aunque podría tener algunos efectos en la reducción de los síntomas como calambres, dolor y pesadez en las extremidades inferiores.
Indica también que las guías de práctica clínica (GPC) identificadas no recomiendan el uso de DC para el tratamiento de la IVC. Y añade además que en Argentina, el DC no está incluido en la lista de medicamentos de uso regular o crónico en el programa médico obligatorio y que en los últimos años, países como España y Francia lo han eliminado de la lista de medicamentos cubiertos por el sistema de salud pública debido a la calidad de las pruebas disponibles sobre su eficacia y seguridad para el tratamiento de la IVC.
En otro informe de evaluación de tecnologías sanitarias sobre la eficacia y seguridad de los agentes estabilizadores capilares para la insuficiencia venosa o las hemorroides(2), se realizó una revisión sistemática y, respecto a la eficacia y seguridad de los agentes estabilizantes capilares que contienen DC, se establece que:
- En general, la evidencia de la eficacia y la seguridad del tratamiento de la IVC con DC en comparación con un placebo o ningún tratamiento es moderada.
- No hay evidencia que permita comparar la eficacia y seguridad del tratamiento de la IVC con agentes que contienen DC con otras intervenciones, como cambios en el estilo de vida u otro tratamiento local, médico o quirúrgico.
- Cuando se agrega a las medias de compresión, el DC parece mejorar ligeramente los síntomas de la IVC (por ejemplo, el dolor y los calambres), en comparación con el placebo (asociado a terapia de compresión). Sin embargo, la evidencia identificada no es lo suficientemente sólida como para concluir que el tratamiento de la IVC con DC sin terapia adicional (por ejemplo, terapia de compresión) es efectivo.
- Aunque la evidencia sobre la seguridad era baja, el tratamiento de la IVC con alguno de los agentes estabilizadores capilares evaluados no parece estar asociado con eventos adversos o efectos secundarios graves.
Los autores del informe señalan que, en general, dado que la solidez de la evidencia de casi todos los estudios identificados es baja, no es posible llegar a una conclusión final sobre la eficacia de los agentes estabilizantes capilares para el tratamiento de la IVC, y consideran cuestionable el gasto público que supone continuar utilizando estos fármacos en base a evidencia relativamente débil e incierta.
En el caso del DC indican que la evidencia muestra una tendencia a que produce un beneficio, pero que, sin embargo, los resultados son muy inciertos y, en cualquier caso, no parece haber ningún beneficio sostenido después de que se haya detenido el tratamiento (ya que este tipo de medicamentos no tratan las causas de la IVC, sino solo los síntomas y signos).
La actualización de 2016 de una revisión sistemática de la Cochrane sobre el uso de flebotónicos para la insuficiencia venosa(3) incluyó un total de 66 estudios (ensayos clínicos aleatorios -ECAs-, doble ciego, controlados con placebo, ) pero solo 53 ensayos proporcionaron datos cuantificables (con 6.013 participantes; edad media de 50 años) para el análisis de eficacia. Entre los estudios evaluados se incluyeron 9 en los que se utilizaba DC en pacientes con IVC.
En el análisis de los resultados se indica que:
- evidencia de calidad moderada sugiere que los flebotónicos reducen la hinchazón (edema) en comparación con el placebo (riesgo relativo [RR] 0,70; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,63 a 0,78; 13 estudios con 1.245 participantes) y disminuyen la circunferencia del tobillo (diferencia de medias [DM] ‐4.27 mm, IC 95% ‐5.61 a ‐2.93 mm; 15 estudios con 2.010 participantes);
- evidencia de baja calidad sugiere que no hay diferencia en la proporción de úlceras curadas con los flebotónicos en comparación con placebo (RR 0,94; IC del 95%: 0,79 a 1,13; 461 participantes);
- para la calidad de vida, no fue posible combinar todos los estudios debido a las diferencias entre los estudios. Sin embargo, evidencia de alta calidad sugiere que no hay diferencias en la calidad de vida con el DC en comparación con el placebo (DM ‐0,60, IC del 95% ‐2.15 a 0,95; 617 participantes);
- evidencia de calidad moderada de 33 estudios (con 3.975 personas) muestra que los flebotónicos se asocian a mayor riesgo de eventos adversos no graves (RR 1,21; IC 95% 1,05 a 1,41); los desórdenes gastrointestinales fueron los eventos adversos reportados con mayor frecuencia.
Una respuesta clínica Cochrane(4), en la que se resumen los principales resultados de esta revisión sistemática(3), concluye que, cuando se comparan con placebo, los flebotónicos en personas con IVC (en su mayoría, con gravedad moderada), parecen disminuir el edema de la pierna y la circunferencia del perímetro del tobillo, pero a un coste de más eventos adversos.
En un ECA publicado por Rabe et al en 2016(5) se evalúa el efecto del DC frente a placebo para la reducción del edema de las extremidades inferiores en pacientes con IVC (clase 3 ó 4 según la clasificación “Clinical Etiological Anatomical Pathophysiological”, CEAP). Hubo un total de 351 pacientes aleatorizados, de los cuales 164 pacientes fueron asignados al azar a DC y 177 a placebo. El tratamiento activo fue 500 mg de DC, tres veces al día durante 12 semanas, con un período de seguimiento posterior de 12 semanas adicionales. Al final del tratamiento, el cambio en el volumen relativo en la pierna más patológica fue de -0,6 ± 4,8% con DC en comparación con -0,3 ± 3,3% con placebo (p =0,09); al final del seguimiento, el cambio en el volumen relativo fue de -1,01 ± 5,4% para el DC versus -0,08 ± 3,5% para el placebo (p = 0,002). De los 351 pacientes incluidos en el análisis de seguridad, 188 (53,6%) pacientes presentaron 427 eventos adversos durante la duración del estudios; 91 (52,3%) pacientes, 210 eventos adversos en el grupo tratado con DC, y 97 (54.8%) pacientes, con 217 eventos adversos, en el grupo con placebo.
Los autores concluían que el tratamiento con DC no dio como resultado una diferencia estadísticamente significativa en el cambio de volumen relativo en la pierna más patológica (medido mediante el método de desplazamiento del agua volumétrico) entre el inicio y el final del período de tratamiento de 12 semanas. Pero que, sin embargo, cuando este parámetro se evaluó 12 semanas después de la finalizar la ingesta del fármaco, el grupo con DC mostró una mayor disminución de volumen, estadísticamente significativa, en la pierna más patológica, lo que consideran sugiere un efecto terapéutico sostenido y progresivo del DC en la IVC. Además, el DC fue bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con los datos publicados anteriormente.
En cuanto a la información que aportan las GPC y los sumarios de evidencia identificados:
- En una GPC sobre el manejo de la enfermedad venosa crónica (EVC)(6), publicada en 2015 por la “European Society for Vascular Surgery“, se comenta que el tratamiento médico se ha utilizado durante décadas, pero su lugar en la terapéutica de la EVC es un tema que continúa en debate. Como recomendación plantea que, en general, los fármacos venoactivos deberían ser considerados como una opción de tratamiento para el edema y el dolor causados por la EVC (clase de recomendación IIa; nivel de evidencia A)*. No obstante, en cuanto al DC señala que los datos que respaldan su eficacia son controvertidos: hace referencia a un ECA de 2008(7) (509 pacientes que se asignaron al azar a DC o placebo) que no encontró diferencias significativas entre los grupos de estudio en términos de calidad de vida o de síntomas asociados a la enfermedad a los 3 meses; pero, no obstante, otro ECA más reciente mostró que el DC, en comparación con el placebo, reducía el edema de la pierna y mejoraba los síntomas de la ECV diagnosticada objetivamente, independientemente del uso concomitante de las medias de compresión(8).
- Los sumarios de evidencia de Uptodate(9), Dynamed Plus(10) y BMJ Best Practice(11) incluyen el DC en el heterogéneo grupo de fármacos “venoactivos” que ha mostrado algún beneficio para los pacientes con IVC. El sumario de Uptodate(9) indica que los ensayos disponibles que estudian los fármacos venoactivos son generalmente de pequeño tamaño muestral pero respaldan su efectividad para aliviar el edema venoso y los síntomas relacionados, como la pesadez y el dolor en las extremidades. En el sumario del BMJ se señala que el dolor, el edema y el volumen de las piernas parecen reducirse, pero se necesitan ensayos adicionales con mejor estratificación del tipo de enfermedad y la gravedad antes de poder recomendar el uso de estos agentes farmacológicos.
Por último referir que las fichas técnicas de las formulaciones de DC autorizadas en España(12,13) incluyen como única indicación terapéutica del fármaco la retinopatía diabética no proliferativa.
*Ver clasificación de las recomendaciones en el texto completo de la guía.
