A pesar de que se han realizado estudios que encuentran que el tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA) podría reducir los síntomas dolorosos asociados a la endometriosis(1,2), los datos sobre su eficacia se basan en unos pocos estudios con limitada calidad metodológica (fundamentalmente estudios observacionales y ensayos clínicos aleatorios (ECAs) de pequeño tamaño muestral y seguimiento a corto plazo). En consecuencia, en el momento actual, no se considera su uso rutinario para el manejo del dolor en mujeres con endometriosis; podrían estar indicados en mujeres con dolor refractario a tratamientos médicos/quirúrgicos previos (siempre asociados a tratamiento con progestágenos, anticonceptivos orales o análogos de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] para contrarrestar el efecto de los IA en la estimulación ovárica y en la pérdida de densidad mineral ósea)
Se han identificado dos revisiones sistemáticas(1,2) que evalúan el efecto de los IA en mujeres con dolor por endometriosis y concluyen que la adición de IA (letrozol o anastrozol) al tratamiento progestágenos, anticonceptivos orales o análogos de GnRH puede reducir los síntomas dolorosos:
- En la primera de las revisiones sistemáticas(1) se incluyeron 8 estudios (7 estudios observacionales y un único ECA) con un total de 137 mujeres evaluadas. En los estudios observacionales (series/informes de casos; 40 mujeres), los IA se combinaron con progestágenos, anticonceptivos orales o análogos de análogos de GnRH; sus resultados mostraron que con el uso de IA las puntuaciones de dolor medio y el tamaño de la lesión pueden reducirse y la calidad de vida puede mejorar. El ECA (97 mujeres) mostró que, tras 6 meses de tratamiento con IA y análogos de GnRH (anastrozol + goserelina), mejoraron significativamente las puntuaciones de dolor (P < 0,0001) de las pacientes, en comparación con el uso aislado de análogos de GnRH (goserelina). No hubo una reducción significativa en la densidad ósea de la columna vertebral o la cadera después de 6 meses de tratamiento con IA. Los autores concluían que los IA parecen tener un efecto prometedor en el dolor asociado con la endometriosis, pero que la fuerza de esta inferencia es limitada debido a la escasez de evidencia disponible.
- En la otra revisión sistemática(2), más reciente, se incluyeron 10 estudios (entre ellos 4 ECAs) con un total de 251 mujeres con endometriosis tratadas con IA (183 pacientes fueron tratados con letrozol y 68 con anastrozol). En cuanto a los cambios en la intensidad de los síntomas de dolor relacionados con la endometriosis durante el tratamiento con IA (resultado primario), esta revisión indica que todos los estudios observacionales, el ensayo clínico abierto y uno de los ECA encontraron que los IA combinados con progestágenos, píldoras anticonceptivas orales o análogos de GnRH redujeron la intensidad de los síntomas dolorosos causados por la endometriosis. Además, dos estudios observacionales mostraron que la administración de IA mejoraba la calidad de vida de las pacientes. Como conclusión, esta revisión sistemática sugiere que los IA reducen efectivamente la gravedad de los síntomas de dolor relacionados con la endometriosis pero que dado que la endometriosis es una enfermedad crónica, son necesarios futuros estudios que constaten si su administración a largo plazo es superior a las terapias endocrinas actualmente disponibles en términos de mejoría del dolor, efectos adversos y satisfacción de las pacientes. Además sugiere que, antes de prescribir estos fármacos a mujeres premenopáusicas, deberían considerarse los riesgos potenciales causados por el hipoestrogenismo asociado con la administración de IA (particularmente en la densidad mineral ósea) e informar a las pacientes sobre los posibles efectos adversos, especialmente sobre los síntomas musculoesqueléticos. Por último establece que, sobre la base de los datos disponibles, los IA sólo deberían ofrecerse a mujeres, con endometriosis histológicamente probada y densidad mineral ósea normal, que tienen dolor intenso a pesar de las terapias hormonales y quirúrgicas previas.
En cuanto al papel en la terapéutica de los AI, recientes guías de práctica clínica (GPC)(3,4) no recomiendan su utilización para el manejo del dolor en mujeres con endometriosis. Sin embargo, en una GPC de 2014(5) se valoraba su uso en mujeres con dolor por endometriosis rectovaginal refractario a otros tratamientos médicos o quirúrgicos y el sumario de evidencia de Uptodate sobre el manejo del dolor pélvico por endometriosis(6) plantea su utilización en mujeres síntomas refractarios a pesar del tratamiento con agonistas de la GnRH.
Una GPC francesa de 2018(3), tras revisar la evidencia publicada en relación a la utilización de los IA en mujeres con endometriosis concluye que su uso no se recomienda para el tratamiento de la endometriosis dolorosa (grado de recomendación C)*. También indica que en el caso de decidir utilizar IA en pacientes no menopáusicas, los IA deberían asociarse con bloqueo ovárico.
Otra GPC del “American College of Obstetricians and Gynecologists”(4), publicada en 2010 pero reafirmada en 2018, comenta que se ha evaluado el uso de IA (anastrozol o letrozol), en mujeres con endometriosis y dolor crónico resistente a otras formas de tratamiento médico o quirúrgico y que, por lo general, en los estudios realizados estos medicamentos se usan en combinación con una progestina o un anticonceptivo oral combinado para amortiguar la liberación de la hormona estimulante del folículo (que podría conducir a una estimulación ovárica crónica). Consideran los autores que, aunque dichos estudios informan que estos fármacos son eficaces, estos prometedores datos no son suficientes para recomendar su uso rutinario.
En otra GPC de 2014 de la “European Society of Human Reproduction and Embryology”(5), haciendo referencia a los resultados de las revisiones sistemáticas de Nawathe(1) y Ferrero(2), se indicaba que los médicos pueden considerar prescribir IA (en combinación con píldoras anticonceptivas orales, progestágenos o análogos de GnRH) en mujeres con dolor por endometriosis rectovaginal refractario a otros tratamientos médicos o quirúrgicos, ya que reducen el dolor asociado con la endometriosis (grado de recomendación B)*.
Matizaba, no obstante, que la evidencia existente sobre su eficacia era de calidad moderada y que faltaba evidencia sobre los efectos a largo plazo de los IA. Además, establecía que toda la evidencia se basaba en estudios realizados en mujeres con endometriosis rectovaginal o en mujeres sin respuesta a tratamientos quirúrgicos y médicos anteriores. Por último, señalaba que debido a los efectos secundarios graves (sequedad vaginal, sofocos, disminución de la densidad mineral ósea), los IA solo se deberían prescribir a las mujeres después de que se hayan agotado todas las demás opciones terapéuticas médicas o quirúrgicas.
Por su parte, el sumario de evidencia de Uptodate(6) plantea reservar el tratamiento con IA para mujeres con dolor severo refractario relacionado con la endometriosis, informando a las mujeres de que el tratamiento de la endometriosis es un uso no autorizado de estos medicamentos. Los tratamientos típicos incluyen anastrozol oral 1 mg una vez al día o letrozol oral 2,5 mg una vez al día. Comentan que las desventajas de los IA incluyen la pérdida ósea con el uso prolongado y el desarrollo de quistes foliculares ováricos, motivo por el cual los IA se prescribe en combinación con un agonista de GnRH o un anticonceptivo oral de estrógeno y progestina para suprimir el desarrollo folicular (para las mujeres que no pueden usar agonistas de GnRH o anticonceptivos orales combinados, el acetato de noretindrona oral 5 mg por día es otra opción).
Finalmente, comentar que las fichas técnicas de letrozol(7) y anastrozol(8) que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios no incluyen entre sus indicaciones terapéuticas el tratamiento de la endometriosis.
*Ver en el texto completo del documento.
