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La asociación entre fractura óseas y el empleo de los inhibidores del cotransportador 2 de la glucosa y del sodio (SGLT2)  en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se observó en el análisis provisional de un ensayo clínico que comparaba canaglifozina con placebo. Posteriormente varias revisiones sistemáticas no han contrastado estos hallazgos; pero los ensayos incluidos tuvieron diferentes comparadores y poco tiempo de seguimiento. La advertencia del riesgo de fractura como efecto indeseable de la canaglifozina se mantiene en las evaluaciones del fármaco y en la ficha técnica del producto.

Una revisión sistemática(RS) fue  publicada en 2016⁽¹⁾con el propósito de describir los efectos de la canagliflozina en el riesgo de fractura ósea.

• Se incluyeron 9 ensayos clínicos controlados aleatorizados  en pacientes con DM2. Se evaluaron dosis de 100 y 300 mg de canagliflozina en pacientes con DM2 de nueve estudios controlados que comparó placebo y tratamiento activos (N = 10.194), así como en análisis por separado de un ensayo único  con pacientes con antecedentes y/o riesgo de enfermedad cardiovascular (es decir, el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study [CANVAS]; N ​​= 4.327)⁽²⁾ y la población agrupada de los 8 estudios restantes (N = 5.867).
• La incidencia de fracturas fue similar con la canagliflozina (1,7%) y la no canagliflozina (1,5%) en los 8 estudios combinados diferentes al CANVAS. En el ensayo CANVAS, se observó un aumento significativo de las fracturas con canagliflozina (4,0%) frente a placebo (2,6%) que se equilibró entre las extremidades superiores e inferiores. La incidencia de fracturas fue mayor con la canagliflozina (2,7%) frente a la no canagliflozina (1,9%) en la población general, que fue impulsada por el aumento de las fracturas en CANVAS. La incidencia de fracturas relacionados con caídas fue baja, pero significativamente mayor con canagliflozina en CANVAS, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en los estudios agrupados no de CANVAS y en la población global de los 9 ensayos.
• Los autores concluyeron que  el riesgo de fractura aumentó con el tratamiento con canagliflozina, en los pacientes del estudio CANVAS, que eran mayores, con antecedentes y/o riesgo de enfermedad cardiovascular, y con una tasa de filtración glomerular estimada inicial más baja y un uso más alto de diuréticos. El aumento de fracturas podría estar mediado por un incremento de las caídas; sin embargo, se desconoce la causa exacta del aumento del riesgo de fractura con canagliflozina.

Otra RS publicada en 2017⁽³⁾ se realizó  para investigar el riesgo de fractura entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con inhibidores de SGLT2.

• Se incluyeron un total de 20 ensayos clínicos aleatorizados con 8.286 pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, comparado con placebo, con un tiempo de seguimiento mayor de 24 semanas.
• El cociente de riesgo agrupado de fractura ósea en pacientes que recibieron inhibidores de SGLT2 versus placebo fue 0,67 (intervalo de confianza del 95%, 0,42-1,07). El cociente de riesgo agrupado para canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina fue respectivamente de 0,66 (intervalo de confianza del 95%, 0,37-1,19), 0,84 (intervalo de confianza del 95%, 0,22-3,18) y 0,57 (intervalo de confianza del 95%, 0,20-1,59).
• Las conclusiones fueron que no se observó un aumento del riesgo de fractura ósea entre los pacientes con DM2 tratados con inhibidores de SGLT2, en comparación con placebo. Sin embargo, los resultados estuvieron limitados por la corta duración del tratamiento/seguimiento y la baja incidencia de las fracturas.

Otra RS⁽⁴⁾ resumió los datos publicados sobre el riesgo de fracturas óseas asociadas con los medicamentos utilizados para el tratamiento de la DM 2. La búsqueda sistemática de literatura identificó 108 publicaciones sobre ensayos controlados y 6 metaanálisis que abordaban el potencial de fracturas con el uso de 7 clases de antidiabéticos comúnmente utilizados: glitazonas , inhibidores SGLT2, similares al glucagón agonistas de péptido-1 (GLP-1), inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), biguanidas, insulina y sulfonilureas. Entre todas las clases de agentes evaluados, solo las glitazonas se relacionaron claramente con un riesgo de fractura significativamente mayor [número necesario para dañar [NND], 99 en un metaanálisis y 172 en otro metaanálisis] y solo en mujeres. Los datos provisionales de un gran ensayo en curso controlado con placebo sugieren que el uso del inhibidor de SGLT2 canagliflozina puede asociarse con una tasa elevada de fracturas (aumento del riesgo absoluto, 1,4%; NND, 71) y una disminución de la densidad mineral ósea total de cadera. La RS concluye que en pacientes con DM2,  las glitazonas aumentan el riesgo de fracturas óseas en mujeres y que la canagliflozina es el único inhibidor de SGLT2 relacionado con una mayor tasa de fracturas.

Otra RS publicada en 2016, incluyó 38 ensayos controlados aleatorios que informaron el resultado de la fractura en pacientes con DMT2 tratados con inhibidores de SGLT2⁽⁵⁾. Del total de ensayos ,10 emplearon canagliflozina, 15 dapagliflozina y 13 empagliflozina con un total de 30.384 pacientes, con seguimientos de entre 24 y 160 semanas. Las tasas de fractura fueron de 1.59% en los grupos inhibidores de SGLT2 y de 1.56% en los grupos de control. La incidencia de eventos de fractura fue similar entre estos tres grupos inhibidores de SGLT2. En comparación con placebo, canagliflozina (OR 1,15;IC 95% 0,71 a 1,88), dapagliflozina (OR 0,68, IC del 95%: 0,37 a 1,25) y empagliflozina (OR 0,93; IC del 95%: 0,74 a 1,18) no se asociaron significativamente con un aumento del riesgo de fractura.

Una evaluación de la canaglifozina en el portal del Medicamento de Castilla y León⁽⁶⁾ resume así la alerta de septiembre de 2015  de la FDA sobre el riesgo de fracturas⁽⁷⁾:

• En septiembre de 2015, la FDA evaluó la incidencia de fracturas óseas en 9 ensayos clínicos agrupados, con una duración media de exposición de 85 semanas. Las tasas de incidencia de las fracturas fueron de 1,1, 1,4 y 1,5 por 100 pacientes-año de exposición para el comparador (placebo o comparadores activos), canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Dichas fracturas se produjeron por traumatismos de bajo impacto (caída desde el nivel del suelo o en sedestación), con afectación de las extremidades superiores principalmente y con aparición precoz a las 12 semanas de iniciado el tratamiento.
• Tras este análisis, la Agencia americana reforzó en octubre de 2015 la advertencia de aumento de riesgo de fracturas óseas asociadas a canagliflozina ya reflejada en ficha técnica y prospecto, y se agregó nueva información sobre la disminución de la densidad mineral ósea en la cadera y columna lumbar comparado con placebo.
• Estas mismas dosis de canagliflozina también se analizan en un reciente estudio post-comercialización de 104 semanas de seguimiento que evaluaba la seguridad de este inhibidor de SGLT2 en combinación con el tratamiento estándar de la diabetes en 624 pacientes de 55-80 años y con DM2 no controlada con tratamiento convencional (dieta y ejercicio solo o en combinación con antidiabéticos). Se observó una incidencia de fracturas de 4,2% para el grupo en tratamiento con canagliflozina 300 mg, 2,9% para canagliflozina 100 mg y 2,1% para placebo. También se observaron pequeños cambios no significativos de canagliflozina frente a placebo en la densidad mineral ósea respecto a la basal.
• Respecto a otras gliflozinas, en un estudio aleatorizado doble ciego (n=252) realizado en pacientes con DM2 no controlada e insuficiencia renal moderada, se analizó el tratamiento diario con dapagliflozina 10 mg y 5 mg frente a placebo durante 104 semanas, observándose una incidencia de fracturas de 9,4%, 6,0% y 0% respectivamente. Todas las fracturas tuvieron lugar tras un traumatismo y la mayoría fueron de impacto bajo. Los autores consideran dudosa la significancia del aumento de fracturas, muchas de ellas producidas en localizaciones (dedos de los pies o rótula) poco relacionadas con fracturas por deterioro óseo.
• La FDA en la actualidad también sigue valorando el riesgo de fracturas óseas con otros inhibidores de SGLT2.
• En la base de datos de farmacovigilancia europea aparecen registrados 282 casos de fracturas con canagliflozina, 180 con dapagliflozina y ninguno con empagliflozina.

Los sumarios de evidencia de Uptodate⁽⁸⁾, Dynamed plus⁽⁹⁾, diversas evaluaciones del fármaco^(10,11) y el posicionamento terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios(¹²⁾recogen los datos aportados en la alerta de la FDA e incluyen el riesgo de fractura entre los efectos adversos de la canaglifozina.

La Ficha Técnica señala las fracturas óseas como un efecto poco frecuente de la canaglifozina⁽¹³⁾:

• La fractura ósea fue notificada en un 0,7% y un 0,6% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,3% para placebo.
• En un estudio cardiovascular de 4.327 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, las tasas de incidencia de fractura ósea fueron 1,6; 1,6 y 1,1 por cada 100 pacientes/año de exposición a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, teniendo lugar el desequilibrio en la incidencia de fractura dentro de las primeras 26 semanas de terapia.
• En otros estudios de DM2 con canagliflozina, que incluyeron una población general con diabetes de aproximadamente 5.800 pacientes, no se observó diferencia en el  riesgo de fractura respecto al control. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó negativamente.