Se considera que la evidencia sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) asociado al uso a largo plazo de metilfenidato (MTF) en niños con diagnóstico de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) sigue siendo controvertida, debido fundamentalmente a la escasez de estudios en los que se evalúe el efecto del tratamiento prolongado con MTF y realicen un seguimiento apropiado para evaluar esta potencial asociación. En base a un reciente estudio observacional no se puede descartar la existencia de un potencial riesgo que justifica la valoración cuidadosa de prolongar el tratamiento con MTF.
A pesar de que se ha descrito como reacción adversa frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) del MTF un aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca se desconocen las consecuencias clínicas a largo plazo de estos efectos cardiovasculares(1,2). Además, hasta el momento, la mayor parte de los estudios publicados no asocian el tratamiento con MTF a un incremento en la aparición de efectos adversos graves a nivel cardiovascular, comparado con placebo o no intervención(3). No obstante, podría existir una infraestimación del riesgo debido, entre otros aspectos, a la baja tasa de eventos y la limitada duración del seguimiento de la mayoría de los estudios.
En relación a este aspecto un estudio de casos-control publicado en febrero de 2024(4) tuvo como objetivo evaluar la asociación entre el uso acumulado (hasta 14 años) de medicación para el TDAH y el riesgo de ECV mediante el uso de registros sanitarios nacionales suecos. Se incluyeron las personas residentes en Suecia, de 6 a 64 años y sin antecedentes de ECV, que recibieron un diagnóstico incidental de TDAH o dispensación de medicación para el TDAH (lo que ocurriera primero) entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2020. Se realizó un seguimiento de los participantes hasta la fecha del diagnóstico de ECV (fecha índice) la muerte, la migración o la fecha de finalización del estudio (31 de diciembre de 2020), lo que ocurriera primero. El grupo de casos lo constituyeron los individuos con un diagnóstico incidental de cualquier ECV (incluyendo enfermedades cardíacas isquémicas, enfermedades cerebrovasculares, hipertensión, insuficiencia cardíaca, arritmias, enfermedad tromboembólica, enfermedad arterial y otras formas de enfermedad cardíaca) durante el seguimiento. Para cada caso, se seleccionaron aleatoriamente hasta 5 controles sin ECV de la cohorte base de individuos con TDAH; los criterios de emparejamiento incluyeron edad, sexo y que los casos y controles tuvieran la misma duración de seguimiento desde el inicio hasta la fecha índice.
Después de aplicar los criterios de exclusión y emparejamiento, el análisis incluyó 10.388 casos y 51.672 controles emparejados. La mediana de seguimiento en ambos grupos fue de 4,1 (1,9-6,8) años. Los tipos más comunes de ECV en los casos fueron hipertensión (4.210 casos [40,5%]) y arritmias (1.310 casos [12,6%]). Una proporción similar de casos (83,9%) y controles (83,5%) utilizaron medicación para el TDAH durante el seguimiento, siendo el MTF el fármaco dispensado con mayor frecuencia, seguido de la atomoxetina y la lisdexanfetamina. Una mayor duración acumulada del uso de medicación para el TDAH se asoció con un mayor riesgo de ECV en comparación con la falta de uso (0 a ≤1 año: odds ratio ajustada [ORa] 0,99 [intervalo de confianza -IC- del 95 %: 0,93-1,06]; 1 a ≤2 años: ORa 1,09 [IC del 95 %: 1,01-1,18]; 2 a ≤3 años: ORa 1,15 [IC del 95 %: 1,05-1,25]; 3 a ≤5 años: ORa, 1,27 [IC del 95 %: 1,17-1,39]; y >5 años: ORa 1,23 [IC del 95 %: 1,12-1,36]). A lo largo de todo el seguimiento, cada aumento de 1 año en el uso de medicación para el TDAH se asoció con un aumento del 4% en el riesgo de ECV (ORa 1,04 [IC del 95%: 1,03-1,05]), y el aumento correspondiente durante los primeros 3 años fue del 8% (ORa 1,08 [IC del 95%: 1,04-1,11]). Se observaron resultados similares al evaluar a niños o jóvenes y adultos y también se observaron asociaciones similares para mujeres y hombres. Al examinar el riesgo de ECV específicas, se encontó que el uso a largo plazo de medicación para el TDAH (en comparación con ningún uso) se asoció con un mayor riesgo de hipertensión (ORa 1,72 [IC del 95 %:1,51-1,97] para 3 a ≤5 años; ORa 1,80 [IC del 95 %, 1,55-2,08] para >5 años), así como de enfermedad arterial (ORa 1,65 [IC del 95 %: 1,11-2,45] para 3 a ≤5 años; ORa 1,49 [IC del 95 %: 0,96-2,32] para >5 años). Sin embargo, no se observó ningún aumento estadísticamente significativo del riesgo de arritmias, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, enfermedad tromboembólica o enfermedad cerebrovascular.
El análisis de dosis mostró que el riesgo de ECV asociado con cada año de uso de medicación para el TDAH aumentó con dosis diaria definida (DDD) promedio más altas. En el caso concreto del MFT (una DDD equivale a 30 mg) se observó que entre individuos con una DDD media de 1,5 a 2 o menos (45 a ≤ 60 mg de MFT), cada aumento de 1 año en el uso de medicación para el TDAH se asoció con un aumento del 4 % en el riesgo de ECV (ORa 1,04 [IC del 95 %: 1,02-1,05]) y entre individuos con una DDD media >2 (> 60 mg de MFT), cada aumento de 1 año en el uso de medicación para el TDAH se asoció con un aumento del 5 % en el riesgo de ECV (ORa 1,05 [IC del 95 %: 1,03-1,06]). Además, el uso específico a largo plazo de MFT (en comparación con ningún uso) se asoció con un mayor riesgo de ECV (ORa 1,20 [IC del 95 %: 1,10-1,31] durante 3 a ≤5 años; ORa 1,19 [IC del 95 %: 1,08-1,31]) durante >5 años).
Para los autores, los resultados de este estudio sugieren que el uso a largo plazo de medicación para el TDAH se asocia con un mayor riesgo de ECV, especialmente hipertensión y enfermedad arterial y consideran que estos hallazgos resaltan la importancia de sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos al tomar decisiones de tratamiento sobre el uso de medicación para el TDAH a largo plazo.
Una editorial(5) que comenta los resultados del estudio menciona que dado que la hipertensión es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiovascular en todo el mundo no se puede ignorar la mayor probabilidad de hipertensión y enfermedad arterial encontrada por Zhang et al(4). Añade que estos hallazgos son especialmente relevantes dada la asociación reportada entre el TDAH y condiciones físicas, como la obesidad que contribuyen aún más a un mayor riesgo cardiovascular y se plantea si se debería suspender el uso de medicamentos para el TDAH debido a las preocupaciones sobre sus efectos cardiovasculares. También, se cuestiona si deberían usarse fármacos no estimulantes (por ejemplo, atomoxetina) como tratamiento de primera línea, matizando, no obstante, que, como ocurre con cualquier toma de decisiones clínicas, los riesgos potenciales se deberían sopesar con los beneficios establecidos y los fármacos estimulantes son los que muestran una mayor eficacia.
De forma similar, una nota informativa(6) publicada por la revista Prescrire respecto al seguridad a largo plazo del uso de MTF resume que, de acuerdo al estudio sueco(4), en adultos y niños con TDAH el riesgo de ECV se incrementa con la duración de la exposición al MFT: después de 3-5 años de exposición el riesgo se incrementa cerca de un 30% y el riesgo de hipertensión parece duplicarse después de 5 años de exposición. Para los autores estos efectos adversos pesan mucho en el balance daño-beneficio del uso a largo plazo de este medicamento, lo que justifica una reevaluación de su valor cada vez que se ha de renovar el tratamiento.
Tras la búsqueda en las bases de datos de estudios se seleccionan dos recientes estudios que aportan información relacionada y muestran resultados contradictorios:
Un estudio comparativo(7) evaluó la asociación entre medicamentos individuales utilizados para el TDAH y la ECV utilizando informes de la base de datos de farmacovigilancia internacional de la Organización Mundial de la Salud (1967-2023). Se identificaron 13.344 casos de ECV relacionados con medicamentos para el TDAH (anfetaminas [N06BA01 anfetamina y N06BA02 dexanfetamina], lisdexanfetamina [N06BA12 lisdexanfetamina], MTF [N06BA04 metilfenidato] y atomoxetina [N06BA09 atomoxetina]) de un total de 146.489 informes de efectos adversos. El fármaco más implicado fue el MTF (37,25 %; n= 4.971). El tiempo medio de aparición de ECV después de la administración de medicación para el TDAH fue de 64,76 días, con una desviación estándar de 152,32 días.
El análisis de los datos revela que, en general, los medicamentos para el TDAH se asociaron con la ECV (OR 1,60 [IC del 95 %, 1,58-1,63]). Las mujeres mostraron una asociación mayor (OR 2,11 [2,05-2,17]) en comparación con los hombres (OR1,39 [1,36-1,43]). Las anfetaminas mostraron la asociación más alta (OR 2,29 [2,21–2,37), seguidas de la lisdexanfetamina (OR 1,69 [1,62–1,77]), la atomoxetina (OR, 1,52 [1,46–1,58]) y el MTF (OR 1,37 [1,33–1,41]; IC, 0,42 [0,38]). Las ECV concretas con la que se asociaron todos los medicamentos para el TDAH fueron miocardiopatía, torsade de pointes/prolongación del intervalo QT e infarto de miocardio; la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y la muerte/shock cardíaco sólo se asociaron con el uso de anfetaminas.
Por otro lado, en un estudio de cohortes retrospectivo(8) se analizaron los datos de 244.732 pacientes con TDAH, de entre 3 y 18 años de edad y con un seguimiento de al menos 3 años. Entre ellos se identificaron 123.582 pacientes que recibían MTF y a 95.842 pacientes que no recibían tratamiento farmacológico. Entre los usuarios de MTF, 123.582 pacientes tuvieron al menos 7 días de exposición y 57.048 pacientes tuvieron al menos 180 días de exposición. Después del emparejamiento por puntuación de propensión, la población final del estudio quedó compuesta por 39.522 pacientes tratados emparejados con pacientes no tratados en el grupo de MTF de 7 días, y 29.611 tratados emparejados con no tratados en el grupo de MTF de 180 días. Los resultados del grupo de MTF de 7 días (tras una duración media del seguimiento de 7,45 años tanto para los usuarios de MTF como para los no usuarios) mostraron que el riesgo del resultado compuesto (síndrome coronario agudo, arritmia, accidente cerebrovascular, shock cardiogénico, mortalidad cardiogénica y mortalidad por todas las causas) fue menor en los tratados que en los no tratados con una significación estadística marginal (hazard ratio [HR] 0,85; IC del 95% 0,72 a 0,99; p = 0,040). Para los resultados individuales, se encontró un riesgo similar entre los tratados y los no tratados. Los resultados del riesgo cardiovascular asociado con el uso de MTF en el grupo de MTF de 180 días en comparación con los no tratados (tras una duración media del seguimiento fue de 7,24 años para los tratados con MTF y de 7,25 años para los no tratados) mostraron que el resultado compuesto no fue significativo (HR 0,83, IC del 95%: 0,69 a 1,00; p = 0,050) y tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas al evaluar los resultados individuales.
En el análisis de sensibilidad añadiendo los eventos crónicos (insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad hipertensiva y enfermedad coronaria) a la variable de resultados compuesta, en el grupo de MTF de 7 días, el resultado compuesto fue idéntico al del análisis principal, es decir, no reveló un aumento significativo del riesgo (HR 0,91, IC del 95 % 0,80 a 1,02; p = 0,109). En el grupo de MTF de 180 días, la tendencia fue coherente con el análisis principal en el sentido de que el riesgo del resultado compuesto fue significativamente menor en el grupo de tratamiento que en el grupo de no tratados (HR 0,86; IC del 95 % 0,75 a 0,98; p = 0,028).
En este caso los autores concluyen que el uso de MTF no se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovascular en niños y jóvenes tratados tras exposición a corto plazo (≥7 días) o a largo plazo (≥180 días), en un seguimiento de al menos 3 años.
Las guías de práctica clínica (GPC)(9-11), un documento de consenso(12) y los sumarios de evidencia(13-16) consultados no hacen mencion al riesgo de ECV a largo plazo que tienen los niños tratados de forma prolongada con MTF. Sin embargo, coinciden en comentar la necesidad de una evaluación cardiovascular previa al inicio del tratamiento y de un seguimiento de las cifras de presión sanguínea y frecuencia cardiaca a lo largo del tratamiento.
Por ejemplo, de la GPC de NICE sobre el diagnóstico y el manejo del TDAH(9), actualizada en 2019, extraemos que:
- Antes de comenzar a tomar medicamentos para el TDAH, las personas con TDAH deberían someterse a una evaluación completa, que debería incluir, entre otros aspectos, una revisión de la salud física, que incorpore una evaluación cardiovascular y la determinación del pulso y presión arterial basales (medidos con un manguito de tamaño adecuado y comparados con el rango normal para la edad).
- Se sugiere consultar a Cardiología antes de comenzar a tomar medicamentos para el TDAH si se cumple alguna de las siguientes condiciones:
- antecedentes de cardiopatía congénita o cirugía cardíaca previa,
- antecedentes de muerte súbita en un familiar de primer grado menor de 40 años que sugiera una enfermedad cardíaca,
- dificultad para respirar al hacer ejercicio en comparación con sus pares,
- desmayos al hacer ejercicio o en respuesta a un susto o ruido,
- palpitaciones rápidas, regulares y que comienzan y se detienen de repente,
- dolor en el pecho que sugiera un origen cardíaco,
- signos de insuficiencia cardíaca,
- un soplo que se escucha en el examen cardíaco,
- presión arterial que se clasifica como hipertensiva para adultos, y si la presión arterial se mantiene constantemente por encima del percentil 95 para la edad y la altura de los niños y los jóvenes.
- Se recomienda que durante el tratamiento se controle la frecuencia cardíaca y la presión arterial y se comparen con el rango normal para la edad antes y después de cada cambio de dosis y cada 6 meses.
También otra GPC canadiense(10) habla de que, en general, los medicamentos para el TDAH pueden afectar la presión arterial y la frecuencia cardíaca y que ambas deberían medirse inicialmente antes de comenzar la medicación para el TDAH y durante el seguimiento. En esta guía se recomienda igualmente realizar una historia clínica detallada para identificar posibles riesgos cardiovasculares de los psicoestimulantes y se considera una contraindicación para su uso la presencia de hipertensión moderada o severa o de una ECV sintomática.
