[La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) se refiere a la combinación de asma, rinosinusitis crónica con poliposis nasal y reacciones a la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhibidores de la COX-1, en la que los síntomas de congestión nasal y broncoconstricción suelen comenzar entre 20 minutos y 3 horas después de la administración del fármaco. Las reacciones a los AINE en pacientes con EREA se clasifican como "pseudoalérgicas" porque no están mediadas por inmunoglobulina E (IgE)(1).]
Tras la revisión realizada se concluye que el uso de etoricoxib (u otro inhibidor selectivo de la COX-2) podría ser seguro en pacientes con EREA que precisan un tratamiento antiinflamatorio. No obstante, existe la posibilidad de que ocurra una reacción en algunos pacientes con EREA por lo cual se considera prudente que la primera exposición del paciente al fármaco se haga en un entorno supervisado para facilitar la atención médica inmediata en caso de desecadenarse una reacción.
En la actualización de 2023 de la guía de práctica clínica (GPC) sobre manejo y prevención del asma (GINA 2023)(2), que incluye un apartado sobre la EREA, se establece que, cuando un AINE está indicado para otras afecciones médicas, se puede considerar un inhibidor de la COX-2 (p. ej., celecoxib o etoricoxib), o paracetamol, con la supervisión y observación adecuadas de un profesional médico durante al menos 2 horas después de la administración (Evidencia B)*.
En otra GPC sobre alergia a fármacos(3) se indica que, en personas con fenotipos de hipersensibilidad a la aspirina/AINE, incluyendo a aquellas con EREA, se sugiere utilizar un inhibidor selectivo de la COX-2 como fármaco alternativo cuando se necesita un AINE. (Fuerza de la recomendación: condicional; certeza de la evidencia: baja)*. Se explica al respecto que las reacciones a los inhibidores selectivos de la COX-2 son extremadamente raras en pacientes con EREA y, por lo general, se pueden tomar de forma segura.
Y en una tercera GPC(4), en este caso específica sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE se establece que los inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib y etoricoxib) son bien tolerados por la mayoría de los pacientes con EREA (Grado de recomendación 2B)*.
El sumario de evidencia de UpToDate sobre la EREA(1) plantea, en relación al manejo, que estos pacientes deberían evitar todos los AINE que inhiben la COX-1, a menos que hayan sido desensibilizados a la aspirina. Enumera las siguientes alternativas, comentando que generalmente se toleran y pueden administrarse para el tratamiento del dolor y/o la inflamación, pero que hay pacientes extremadamente sensibles que pueden reaccionar a dosis más altas de salicilatos no acetilados o paracetamol:
- AINE con propiedades inhibidoras de la COX-1 muy débiles (p. ej., salicilatos no acetilados, como salsalato y otros).
- Paracetamol (en dosis de hasta 650 mg; hasta el 20% de los pacientes con EREA reaccionarán a una dosis de 1000 mg).
- Inhibidores de la COX-2 altamente selectivos (p. ej., celecoxib).
En otro sumario de evidencia de UpToDate(5), en este caso sobre las reacción alérgicas y pseudoalérgicas a AINE (incluyendo aspirina), se indica que en pacientes con reacciones pseudoalérgicas a los AINE (incluyendo aquellos con reacciones tipo 1, entre los que se encuentran los pacientes con EREA) que requieren tratamiento antiinflamatorio una opción terapéutica son los inhibidores de COX-2 altamente selectivos (celecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib [no disponible actualmente en España]).
Se describe que los inhibidores de COX-2 altamente selectivos demuestran al menos una selectividad de 200 a 300 veces para la inhibición de la COX-2 sobre la COX-1 en las dosis terapéuticas definidas y que la mayoría de los pacientes con reacciones pseudoalérgicas a los AINE los toleran.
En concreto sobre los pacientes con EREA, con pseudoalergia tipo 1 a AINE no selectivos, señala que pueden tomar inhibidores de la COX-2 de forma segura, como se muestra en un metanálisis de 14 ensayos clínicos(6).
Este metanálisis(6) incluyó 14 ensayos clínicos (cegados y controlados con placebo) con un total de 426 adultos con EREA y reacciones comprobadas mediante provocación con aspirina u otros AINE, que se sometieron a dosis estándar de inhibidores de la COX-2 (celecoxib, etoricoxib(7) y rofecoxib [actualmente no comercializado en España]). En comparación con el placebo, en pacientes con EREA no se encontraron diferencias significativas después de la exposición oral aguda al inhibidor de la COX-2 en cuanto a síntomas respiratorios (diferencia de riesgo −0,01; IC del 95 %, −0,03 a 0,01; P = 0,57), disminución del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1, por sus siglas en inglés) ≥ 20% (diferencia de riesgo 0,00; IC del 95 %, −0,02 a 0,02; P = 0,77), o síntomas nasales (diferencia de riesgo −0,01; IC del 95 %, −0,04 a 0,02; P = 0,42). No obstante, los autores señalan que en todos los estudios se utilizaron dosis moderadas de inhibidores de la COX-2, por lo que no es posible excluir la posibilidad de que en algunos pacientes muy sensibles se produzcan reacciones después de una exposición aguda a dosis altas. En consecuencia consideran prudente recomendar que los pacientes con EREA comiencen con una dosis baja de inhibidor de la COX-2 y aumenten la dosis gradualmente, según la tolerancia, si se necesitan una terapia con dosis altas.
Sin embargo, el enfoque del autor del sumario es simplemente decirles a los pacientes con EREA que es seguro tomar inhibidores de la COX-2 y recomendarles una dosis inicial específica. Aunque matiza que si esta decisión crea preocupación al paciente o el médico no está seguro de algún aspecto de su historia, es aconsejable ser cauteloso y derivar al paciente a un experto en alergias a medicamentos o administrar la primera dosis en un entorno supervisado.
También el sumario de evidencia de Dynamed sobre la EREA(8) incluye entre los medicamentos que no tienen reacción cruzada con aspirina en pacientes con EREA a celecoxib, parecoxib y lumiracoxib.
En el metanálisis referenciado arriba(6) se incluyó un único ensayo clínico que evaluaba la seguridad de etoricoxib en pacientes con EREA(7). En dicho estudio, 77 pacientes (31 hombres y 46 mujeres; edad media 55,9 ± 0,75 años) con EREA recibieron placebo el primer día (para determinar si la función pulmonar era lo suficientemente estable como para que el paciente participara en la provocación farmacológica del día siguiente) y luego etoricoxib una vez al día en 3 dosis diferentes: 60 mg el día 2, 90 mg el día 3 y 120 mg el día 4. Si no se observaba intolerancia, cada paciente se volvía a exponer a 60 o 90 mg de etoricoxib una vez al día (según la condición reumática) 7 días después de la administración del placebo (día 8). La evaluación inicial incluyó medición de la presión arterial, examen nasal, espirometría y medición del flujo espiratorio máximo y se reevaluaban estas variables diariamente del día 1 al día 4, el día 8 después de la nueva exposición y después de 1 mes de ingesta del fármaco. Etoricoxib fue bien tolerado, sin desencadenar ningún signo de hipersensibilidad inmediata o retardada en los 77 pacientes asmáticos que padecían EREA. Ningún paciente del estudio experimentó síntomas ni desarrolló disnea, cambios en el examen nasal, variación significativa en la tasa de flujo espiratorio máximo superior al 20 % o disminución del FEV1 superior al 15 % durante la exposición a etoricoxib.
La búsqueda en las bases de datos de estudios de más ensayos clínicos que evalúen específicamente la seguridad de etoricoxib en pacientes con EREA identifica solo un nuevo ensayo clínico publicado en 2013(9). En este ensayo, simple ciego controlado con placebo, se realizaron pruebas de provocación oral controladas con dosis crecientes de aspirina y etoricoxib en tres días diferentes en 262 pacientes con sospecha de EREA. Se administraron dosis crecientes de aspirina (25, 45, 115, 315, 500 mg) cada 1,5 horas hasta alcanzar una dosis acumulada de 1.000 mg. De la misma forma se administraron dosis crecientes de etoricoxib (15, 30, 60 mg) hasta alcanzar una dosis acumulada de 105 mg. En los resultados se describe que de los 248 pacientes sometidos a prueba de provocación con aspirina (no se realizó en los pacientes con antecedentes definidos de urticaria/angioedema inducido por aspirina), 122 (49,2%) mostraron un resultado positivo (síntomas nasales y/o bronquiales). En 104 (85,2%)de estos pacientes, se realizó la prueba de provocación oral, con etoricoxib. De ellos, se documentó un resultado positivo (síntomas respiratorios y una disminución en el FEV1 del 20% desde el inicio), en 2 pacientes (2,9%). Dados estos resultados los autores sugieren que, aunque etoricoxib fue bien tolerado en la mayoría de los pacientes con ERE, antes de prescribir este medicamento se realice una prueba de provocación oral en un centro especializado pues existe la posibilidad de reacciones adversas.
Por último, comentar que el sumario de evidencia de UpToDate sobre los COX-2(10) comenta igualmente que, a diferencia de la aspirina y algunos AINE, los inhibidores selectivos de la COX-2 parecen tener poco riesgo de precipitar broncoespasmo en pacientes con asma inducida por aspirina, pero su autor añade que, a pesar de los datos tranquilizadores de los ensayos clínicos, se mantiene en el etiquetado de los COXIBS comercializados en los Estados Unidos la advertencia de que no deberían administrarse a pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones alérgicas después de tomar aspirina u otros AINE.
En relación a este aspecto señalar que se han consultado varias de las fichas técnicas de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios de medicamentos con etoricoxib comercializados en España(11-13) y en todas se indica que este fármaco está contraindicado en “Pacientes que, después de tomar ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), experimenten broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico”.
*Ver en el texto completo del documento.
