En base a la información consultada (guías de práctica clínica [GPC](1-3) y sumarios de evidencia(4-6), excluyendo aquellos que se centran en el paciente VIH positivo*) en un paciente adulto inmunocompetente con candidiasis oral severa o extensa refractaria al tratamiento con fluconazol, se debería ofrecer tratamiento con un fármaco alternativo entre los que se incluyen, como opciones más efectivas, la solución de itraconazol o la suspensión de posaconazol. Dada su efectividad y las preparaciones farmacológicas disponibles en nuestro medio** en esta paciente se sugiere iniciar tratamiento con suspensión oral de posaconazol.
Además, entre las medidas no farmacológicas a adoptar en esta paciente concreta, podría ser importante incidir en el consejo antitabaco.
La Guía de Terapéutica Antimicrobiana del Área Aljarafe(1), propone como primera opción ante candidiasis oral severa o extensa fluconazol oral, 200 mg cada 24 horas (dosis inicial) y después 100 o 200 mg/día, 7-14 días; y como alternativa itraconazol oral, 200 mg, una toma al día, 28 días.
Como medidas no farmacológicas en la guía se plantea que:
- Cuando no haya una circunstancia favorecedora o desencadenante, se debe descartar una enfermedad sistémica (VIH, diabetes, etc)
- Control de la diabetes, la neutropenia o de la ferropenia.
- Medidas de higiene oral correctas (lavados de boca, higiene de prótesis dental, cepillado, esterilizar botellas)
- Eliminación de hábitos tóxicos: consejo antitabaco; evitar uso de antibióticos, principalmente de amplio espectro; advertir a los pacientes que reciben corticoides inhalados, de enjuagar la boca con agua y cepillar los dientes después de usar el inhalador; sustitución de las prótesis inapropiadas; disminución de la xerostomía.
La actualización de 2016 de la GPC de la “Infectious Diseases Society of America” (IDSA) sobre candidiasis(2) entre las recomendaciones que plantea incluye:
- En casos de enfermedad resistente al fluconazol, se recomienda solución de itraconazol, 200 mg una vez al día o suspensión de posaconazol, 400 mg dos veces al día durante 3 días y luego 400 mg al día, hasta por 28 días (recomendación fuerte; evidencia de calidad moderada)¤.
- Las alternativas (vía oral) para la enfermedad resistente al fluconazol incluyen voriconazol, 200 mg dos veces al día, o suspensión oral de desoxicolato de anfotericina B (AmB)**, 100 mg/ml cuatro veces al día (recomendación fuerte; evidencia de calidad moderada)¤.
- Otras alternativas para enfermedad refractaria a los azoles serían las equinocandinas intravenosas (IV) (caspofungina: dosis de carga de 70 mg, luego 50 mg al día; micafungina: 100 mg al día; o anidulafungina: dosis de carga de 200 mg, luego 100 mg al día) o el desoxicolato de AmB IV**, 0,3 mg/kg al día (recomendación débil; evidencia de calidad moderada)¤.
Se explica en la guía que las infecciones refractarias al fluconazol deberían tratarse inicialmente con solución de itraconazol comentando que entre el 64% y el 80% de los pacientes responderán a esta terapia. Añade que la suspensión de posaconazol es eficaz en aproximadamente el 75% de los pacientes con candidiasis orofaríngea o esofágica refractaria(7), y que el voriconazol se ha mostrado también eficaz para las infecciones refractarias a fluconazol. Añade que la caspofungina, micafungina y anidulafungina IV son alternativas efectivas a los agentes azólicos en pacientes con candidiasis refractaria.
En otra GPC canadiense más reciente(3) se indica que en caso de enfermedad refractaria a fluconazol el tratamiento indicado sería itraconazol 200 mg por vía oral al día, durante 7 a 14 días.
El sumario de evidencia de BMJ Best Practice sobre candidiasis oral(4) comenta que la solución oral de itraconazol y la suspensión oral de posaconazol son tan efectivas como las pastillas de fluconazol, pero tienen más interacciones medicamentosas. También indica que la suspensión oral de posaconazol generalmente se tolera mejor que la solución oral de itraconazol y que el 75% de los pacientes con candidiasis orofaríngea resistente al fluconazol responderán a la suspensión oral de posaconazol(7); añade que las cápsulas de itraconazol son menos efectivas que el fluconazol debido a su absorción gastrointestinal más variable y deberían ser alternativas de segunda línea.
Como enfoque terapéutico en casos de candidiasis refractaria a fluconazol se propone: posaconazol, 400 mg por vía oral (suspensión) dos veces al día, durante al menos 2 semanas; o itraconazol, 100 mg por vía oral (solución) dos veces al día, durante al menos 2 semanas. Como opción secundaria se menciona itraconazol: 200 mg por vía oral (cápsulas) una vez al día, durante al menos 2 semanas.
Entre los compuestos alternativos para utilizar en pacientes con cepas resistentes a estos azoles se incluyen voriconazol oral (200 mg dos veces al día) y el tratamiento IV con anidulafungina, caspofungina, micafungina, o anfotericina B.
En el sumario de evidencia de Uptodate sobre la candidiasis orofaríngea en adultos(5) se establece que en los pacientes que no responden al tratamiento inicial con 100 a 200 mg de fluconazol, el siguiente paso es duplicar la dosis de este agente. Si esto no tiene éxito, se debería realizar un cultivo porque los síntomas pueden deberse a una especie de Candida que es intrínsecamente resistente al fluconazol o a una cepa de C. albicans que ha desarrollado resistencia al fluconazol.
A la espera de los resultados del cultivo, la autora del sumario indica que normalmente cambia el tratamiento a itraconazol, posaconazol o voriconazol, ya que existen datos que respaldan el uso de estos agentes en pacientes con enfermedad refractaria al fluconazol. Señala que generalmente prefiere la solución de itraconazol a otros agentes porque hay más datos clínicos para este tratamiento. La duración habitual del tratamiento con estos azoles es de 14 a 28 días.
Respecto a cada unos de estos azoles especifica que:
- Solución de itraconazol: la solución de itraconazol (200 mg una vez al día) es una opción adecuada para pacientes que no responden al tratamiento con fluconazol. No se deberían utilizar cápsulas de itraconazol pues aunque tienen mayor aceptabilidad que la solución, son menos eficaces. En un estudio de pacientes con SIDA, la solución de itraconazol fue eficaz en el tratamiento de la candidiasis que se había vuelto resistente al fluconazol, y se pensó que esto probablemente era tanto por un efecto local, al bañar la mucosa, como por un efecto sistémico(8).
- Suspensión de posaconazol: la suspensión de posaconazol puede ser una alternativa eficaz para pacientes con enfermedad refractaria. A estos pacientes se les debería administrar suspensión de posaconazol (400 mg dos veces al día durante tres días y luego una vez al día). También se menciona el estudio en el cual en 149 pacientes con VIH que fueron tratados con suspensión de posaconazol para candidiasis orofaríngea refractaria a fluconazol o itraconazol, se produjo curación o mejoría clínica en el 75% de los pacientes(7). En cuanto a otras formulaciones de posaconazol se hace referencia a que los estudios que han demostrado la eficacia del posaconazol para la candidiasis se realizaron con la suspensión oral y que, aunque en este momento hay disponibles comprimidos de liberación prolongada, no está claro cómo el uso de esta formulación afectará la eficacia del posaconazol para la candidiasis orofaríngea porque no se sabe si las concentraciones séricas determinan la respuesta de la candidiasis al tratamiento o si existe un beneficio de los efectos locales de la suspensión.
- Voriconazol: se puede usar voriconazol (200 mg por vía oral dos veces al día) si es necesario para tratar la infección orofaríngea causada por especies de Candida que son resistentes al fluconazol. Sin embargo, los datos son limitados y el voriconazol es inherentemente más tóxico que el fluconazol.
Añade la autora que las equinocandinas y la anfotericina B IV también se pueden utilizar como tratamiento para la candidiasis refractaria, pero rara vez están indicadas. En cuanto a la suspensión oral de anfotericina B desoxicolato menciona que está disponible en algunos países para el tratamiento de la candidiasis refractaria; sin embargo, no está disponible en los Estados Unidos y debe prepararse en una farmacia.
Y el sumario de evidencia de Dynamed(6) adopta las recomendaciones de la IDSA y sugiere como opciones de tratamiento para la enfermedad resistente al fluconazol:
- Solución de itraconazol, 200 mg por vía oral una vez al día durante hasta 28 días;
- suspensión de posaconazol inicialmente 400 mg por vía oral dos veces al día durante 3 días, luego 400 mg al día durante hasta 28 días.
Las opciones en caso de fracaso del tratamiento con itraconazol o posaconazol serían voriconazol 200 mg por vía oral o IV dos veces al día o suspensión oral de anfotericina B desoxicolato, 100 mg/ml 4 veces al día.
Y como opciones alternativas: equinocandinas IV (como caspofungina, micafungina o anidulafungina) o anfotericina B convencional (desoxicolato), 0,3 mg/kg/día IV.
*Asumimos que al informar que la paciente es inmunocompetente se ha descartado una infección por VIH.
**La solución oral de itraconazol y la suspensión oral de desoxicolato de anfotericina B o su formulación para uso IV no están disponibles en nuestro medio (consultado en https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html).
¤ Ver en el texto completo de la guía.
