[Para dar respuesta a esta cuestión nos centramos en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama u otros factores de riesgo adicionales.]
La información recopilada sugiere que los tratamientos hormonales para el manejo de la infertilidad no aumenta el riesgo de cáncer de mama. No obstante, la calidad de la evidencia que proporcionan los estudios, en general, es limitada y se considera necesaria más invetigación que confirmen la ausencia de asociación y clarifique si es aplicable a todos los subgrupos de mujeres con infertilidad.
En un informe de evaluación de tecnologías sanitarias de la “Agency for Healthcare Research and Quality” sobre el manejo de la infertilidad(1), tras la revisión sistemática realizada concluye, en cuanto al riesgo de cáncer materno como resultado a largo plazo de los tratamientos de fertilidad (para todos los diagnósticos de infertilidad), que no hay diferencia:
- El uso alguna vez de citrato de clomifeno no se asoció de forma estadísticamente significativa con el cáncer materno de ovario, mama, endometrio, pulmón, tiroides, colon o melanoma.
- El uso alguna vez de gonadotropinas no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama o de endometrio.
No obstante, la fuerza de la evidencia se cataloga como baja dado que el tamaño de la cohorte en la que se basa esta afirmación(2) no es suficiente para detectar aumentos modestos en el riesgo. Además, el tamaño de la cohorte impidió realizar análisis más detallados en relación con el número de ciclos recibidos o la edad en el tratamiento.
El informe hace referencia además al riesgo de cáncer en relación con el tratamiento con técnicas de reproducción asistida (TAR) en general(3) y en concreto sobre el cáncer de mama resume que el riesgo de cáncer de mama (invasivo o in situ) no aumentó significativamente en ninguna de las categorías de diagnóstico de infertilidad femenina y fue significativamente menor entre aquellas con diagnóstico de infertilidad por factor masculino.
Una guía de práctica clínica (GPC) australiana sobre los factores de riesgo del cáncer de mama(4), menciona el tratamiento hormonal para el diagnóstico de infertilidad, y como resumen de la evidencia establece que:
- La evidencia de cualquier asociación entre el tratamiento hormonal para la infertilidad y el riesgo de cáncer de mama no es concluyente. La evidencia está limitada por cuestiones metodológicas sustanciales.
- Sin embargo, la mayoría de la evidencia de un gran número de estudios de cohortes no muestra una asociación entre el riesgo de cáncer de mama y el tratamiento hormonal de la infertilidad, ya sea con o sin fertilización in vitro (FIV).
Comentan los autores de la guía que las limitaciones metodológicas de los estudios evaluados (metanálisis de estudios observacionales y estudios de cohortes adicionales que investigaron cualquier asociación entre el cáncer de mama y el tratamiento hormonal de fertilidad, con y sin FIV) incluyen diferencias en la elección de la población de referencia, lo que tiene una influencia considerable en la inferencia (por ejemplo, algunos estudios utilizaron la población general como categoría de referencia, en lugar de una población de mujeres infértiles no expuestas a tratamientos de fertilidad, y el uso de la población general como categoría de referencia implica que no se puede excluir un efecto independiente de la infertilidad sobre el riesgo de cáncer de mama). Otras limitaciones que destacan son los cambios en los protocolos de tratamiento de fertilidad que se han producido con el tiempo, los tiempos de seguimiento relativamente cortos en algunos estudios y las mediciones potencialmente inexactas de las dosis hormonales antes y durante los regímenes de tratamiento en comparación con las de la población general. Señalan que también hay muchos posibles factores de confusión, como la edad de la menarquia, la edad del tratamiento, el índice de masa corporal (IMC), el tratamiento previo de infertilidad, la preeclampsia y los partos múltiples.
Una GPC de la “American Society for Reproductive Medicine” sobre fármacos para la fertilidad y cáncer(5) indica, tras la revisión bibliográfica realizada, que la mayoría de los estudios que han evaluado la relación entre los medicamentos para la fertilidad y el cáncer de mama y todas las revisiones sistemáticas/metaanálisis, no han observado un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama o una disminución del riesgo después del tratamiento de infertilidad en comparación con mujeres con infertilidad que no se sometieron a tratamiento con medicamentos para la fertilidad o con la población general.
Como conclusión se establece que existe evidencia razonable de que los medicamentos para la fertilidad no están asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama. (Fuerza de la evidencia catalogado de grado B)*
Y otra GPC de NICE sobre problemas de fertilidad(6) que aborda la seguridad a largo plazo de las TRA para mujeres con infertilidad y sus hijos y sobre los resultados de salud a largo plazo de la inducción de la ovulación y la estimulación ovárica plantea informar a las mujeres que se someten a estos procedimientos sobre que no se ha encontrado una asociación directa entre estos tratamientos y el cáncer invasivo.
El sumario de evidencia de Uptodate sobre inducción de la ovulación(7) incluye un apartado sobre el riesgo de cáncer y, en relación al cáncer de mama, se plantea que no parece haber un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con medicamentos para la fertilidad. Sin embargo, el autor añade que la interpretación de los datos disponibles está limitada por varios factores, como la recogida de la información, el pequeño número de subgrupos, la falta de evaluación por tipo/dosis de fármaco o causa de infertilidad y la confusión por la presencia de otros factores de riesgo de cáncer de mama. Considera el autor que las mujeres que toman medicamentos para la infertilidad pueden estar seguras de que estos medicamentos probablemente no aumentan el riesgo de cáncer de mama, aunque no está claro si algunos subgrupos pueden tener un mayor riesgo por lo cual se requiere más investigación.
En el sumario de evidencia de Dynamed(8) sobre el tratamiento de la infertilidad en mujeres entre las complicaciones asociadas a este tratamiento incluye el riesgo a largo plazo de malignidad materna. En concreto sobre el cáncer de mama informa que la FIV no se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres (Evidencia de nivel 2 [nivel medio][ver Niveles de evidencia de DynaMed]).
Entre los estudios identificados tras la búsqueda en las bases de datos de estudios seleccionamos, por su reciente publicación y no estar incluidas en los documentos previos, dos revisiones sistemáticas(9,10) que analizan la relación entre los tratamientos de fertilidad y el cáncer de mama:
- En la revisión sistemática más reciente(9), centrada en evaluar la evidencia disponible sobre la asociación entre el uso de fármacos de estimulación ovárica y el riesgo de cáncer de mama, se compararon las mujeres infértiles tratadas con estos fármacos (expuestas) con la población general no expuesta (usando mujeres infértiles no expuestas como controles). El metanálisis de los estudios incluidos no encontró un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres tratadas con algún fármaco de estimulación ovárica en infertilidad en comparación con el de los controles no expuestos de la población general y la población infértil (odds ratio agrupado [ORa] 1,03; intervalo de confianza [IC] del 95% 0,86 a 1,23; 20 estudios; I2 = 88,41%). Además, en comparación con el riesgo en los grupos de control, no hubo un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas específicamente a citrato de clomifeno (ORa 1,03; IC 95% 0,80 to 1,34; I2 = 92,36%), a gonadotropinas (ORa 1,07; IC 95 %: 0,83 a 1,37; I2 = 72,38 %) o a ambos fármacos en combinación (ORa 0,92; IC 95 %: 0,52 a 1,60; I2 = 85,29 %). Matizan los autores en la conclusión que aunque este estudio proporciona evidencia tranquilizadora, son necesarios más estudios basados en registros con el potencial de abarcar períodos de seguimiento más prolongados, la provisión de un historial detallado del tratamiento de infertilidad y el ajuste de los factores de confusión para evitar el efecto aditivo de esterilidad.
- En la otra revisión sistemática(10) se plantea responder a la cuestión de si los tratamientos de fertilidad aumentan significativamente la incidencia de cáncer de mama, de ovario, de endometrio o de cuello uterino. De los 29 estudios incluidos en el metanálisis, 19 aportaron información en relación al riesgo de cáncer de mama (constaban de 7.769.980 mujeres: 301.199 en el grupo de tratamiento y 7.468.781 en el grupo de control sin tratamiento de fertilidad). Con el modelo de efectos aleatorios, la diferencia en la incidencia de cáncer de mama no demostró ser estadísticamente significativa: OR 0,86 (IC 95 %: 0,73–1,01); el grado de heterogeneidad fue alto (I2 89%). Además se proporcionan los siguientes datos:
- Siete estudios informaron la incidencia de cáncer de mama en mujeres tratadas solo con citrato de clomifeno. No se demostró que la incidencia de cáncer de mama fuera estadísticamente significativa: OR 1,08 (IC 95 %: 0,89–1,30); el grado de heterogeneidad fue moderado (I2 66%).
- Tres estudios informaron la incidencia de cáncer de mama en mujeres tratadas con una combinación de citrato de clomifeno y gonadotropina menopáusica humana (hMG). No se encontró que la diferencia en la incidencia de cáncer de mama entre el grupo citrato de clomifeno + hMG y el grupo sin tratamiento de fertilidad fuera estadísticamente significativa: OR 0,82 (IC 95 %: 0,56–1,19); el grado de heterogeneidad fue bajo (I2 0%).
- Tres estudios informaron la incidencia de cáncer de mama en mujeres tratadas solo con hMG. Se encontró una incidencia significativamente menor de cáncer de mama entre el grupo tratado con hMG y el grupo sin tratamiento de fertilidad: OR 0,44 (IC 95 %: 0,20–0,98); el grado de heterogeneidad fue bajo (I2 21%).
- Dos estudios informaron la incidencia de cáncer de mama en mujeres tratadas solo con gonadotropinas. No se encontró que la diferencia en la incidencia de cáncer de mama entre el grupo de gonadotropinas y el de no tratamiento fuera estadísticamente significativa: OR 1,08 (IC 95 %: 0,87–1,35); el grado de heterogeneidad fue bajo (I2 0%)
Los autores destacan entre los hallazgos principales que los datos sugieren que la exposición a un tratamiento de fertilidad no está asociada con un mayor riesgo de desarrollar cáncer (de mama, de endometrio, de ovario y de cuello uterino), en comparación con aquellas que no se han sometido a dicho tratamiento, lo cual es tranquilizador.
Por último destacar un estudio de cohortes poblacional(11) también relativamente reciente y no incluido en estas revisiones sistemáticas. Se incluyeron 1.330.852 mujeres de 20 a 44 años. De las mujeres incluidas, 96.782 (7,3%) eran infértiles y 20.567 (1,5%) fueron diagnosticadas con cáncer de mama durante una mediana de seguimiento de 20,9 años. En comparación con las mujeres fértiles, las mujeres infértiles que habían usado cualquier medicamento para la fertilidad no tenían un mayor riesgo de cáncer de mama en general (hazard ratio [HR] = 1,02; IC 95 %, 0,95-1,10) o de cualquiera de los tipos histológicos (ductal, lobulillar o mucinoso) de cáncer de mama. Tampoco se observaron asociaciones entre el uso de tipos específicos de medicamentos para la fertilidad y el cáncer de mama.
*Ver en el texto completo del documento.
