En líneas generales, tras la revisión de los diferentes documentos consultados, podríamos concluir que fluoxetina y paroxetina son los antidepresivos que presentan mayor interacción con el tamoxifeno y, por tanto, deberían evitarse. Como antidepresivos de menor riesgo de interacción se podrían emplear otros como citalopram, escitalopram o venlafaxina (e, incluso, sertralina).
El tamoxifeno debe ser metabolizado por el CYP2D6 (una enzima del complejo enzimático citocromo P450) para pasar a su principal metabolito activo, el endoxifeno. El polimorfismo genético existente en los alelos que codifican este enzima origina que los individuos presenten distinta actividad de la misma, pudiendo ser clasificados en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultra-rápidos.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) son antidepresivos de primera línea por sus menores efectos secundarios e interacciones farmacológicas, sin embargo, algunos de ellos son inhibidores potentes del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina) por lo que podrían disminuir la eficacia del tamoxifeno, debiendo ser evitado su uso concomitante siempre que sea posible(1). También son inhibidores del CYP2D6 los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)(2).
Sin embargo, no se recomienda, de forma rutinaria la determinación de los alelos del CYP2D6 previo inicio de la terapia con tamoxifeno(2).
Para la elección del antidepresivo, además, habrá que tener en cuenta la interacción con el resto de fármacos, los efectos secundarios y su posible papel en el tratamiento de síntomas en el paciente oncológico(3). Por otra parte, tanto el tamoxifeno como algunos antidepresivos podrían prolongar el intervalo QT, debiendo tener en cuenta también esta posible interacción.
La evaluación de fármacos de Lexicomp(4) considera que en pacientes en tratamiento con tamoxifeno deberían ser evitados los inhibidores fuertes de la CYP2D6. En caso de un inhibidor moderado, si fuera posible, debería considerarse el empleo de un fármaco alternativo con menor interacción.
El documento aporta estudios en los que se ha comunicado una disminución de la eficacia y aumento del riesgo de recurrencia de cáncer de mama con el uso concomitante de inhibidores moderados o fuertes del CYP2D6, y aumento del riesgo de muerte por cáncer de mama cuando el tamoxifeno se tomaba con paroxetina.
Según la evaluación de fármacos de Micromedex(5) se deberían evitar los inhibidores moderados y fuertes en los sujetos metabolizadores rápidos (actividad enzimática 1,5-2) y ultra-rápidos (actividad >2) y evitar todos los inhibidores del CYP2D6 (incluso débiles) en aquellos sujetos con una actividad enzimática ≤ 1.
El sumario de evidencia de DynaMed Plus que aborda el tratamiento de los sofocos en los pacientes con cáncer de mama(6) encuentra, con un nivel de evidencia 3*, que algunos antidepresivos podrían inhibir la metabolización del tamoxifeno a su metabolito más activo. Cita la paroxetina, fluoxetina, bupropion y sertralina como antidepresivos que inhiben el CYP2D6; venlafaxina, desvenlafaxina y mirtazapina como antidepresivos que parecen no inhibir el CYP2D6; citalopram y escitalopram como inhibidores moderados.
Sin embargo, información diferente nos aportan dos de los sumarios de evidencia de UpToDate. En uno de ellos se hace referencia a estudios en los que se indica que el significado clínico de estas interacciones farmacológicas entre los antidepresivos y el tamoxifeno no está tan claro(7).
Y en el otro(8) se mencionan estudios que no demostraron una diferencia en la supervivencia de pacientes que usaban tamoxifeno e ISRS. El uso de antidepresivos no se asoció con un aumento del riesgo de recidiva del cáncer de mama durante un periodo de seguimiento de 6 años y estos resultados no se modificaron en función del tipo de antidepresivo, inhibieran o no el CYP2D6. Los autores de este sumario comentan que ellos habitualmente no suspenden la paroxetina o fluoxetina en aquellos pacientes que inician tratamiento con tamoxifeno; pero en pacientes en tratamiento con tamoxifeno que deben iniciar un antidepresivo suelen emplear citalopram o venlafaxina.
Observamos también que la evaluación de fármacos de Micromedex(5) no considera a ninguno de los antidepresivos enumerados entre los fármacos que interaccionan con el tamoxifeno como "contraindicados", de hecho, clasifica la interacción de fluoxetina, paroxetina, bupropion y, también, sertralina como “importante” (pero no “contraindicada”).**
Un pregunta clínica elaborada por el "UK Medicines Information" en 2018 sobre las interacciones del tamoxifeno y los antidepresivos(2) (ISRS e IRSN) concluye que los inhibidores fuertes del CYP2D6 tales como la fluoxetina y la paroxetina no se deberían prescribir junto con el tamoxifeno; en esta población serían más adecuados inhibidores débiles como sertralina, citalopram, escitalopram o venlafaxina.
Una revisión narrativa publicada en 2016 sobre el uso de antidepresivos en los pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno(3) comenta que en las guías de practica clínica se recomienda no usar los inhibidores fuertes de CYP2D6, aunque destacan que no existe evidencia científica que favorezca la prescripción de un antidepresivo sobre otro ni en relación a su eficacia ni en relación a su seguridad. Considera que los antidepresivos con menores efectos secundarios y mejor perfil de seguridad serían citalopram, desvenlafaxina, escitalopram, milnacipran y vortioxetina; por otra parte, bupropión, sertralina, y venlafaxina podrían ser de elección en ciertos casos.
A continuación enumeramos un listado de los antidepresivos que, según las fuentes consultadas, podrían interaccionar con tamoxifeno. Se trata de una información general, y, para determinados antidepresivos, alguno de los documentos utilizados para contestar esta pregunta consideran el grado de inhibición enzimática diferente al que aquí mostramos.
- Amitriptilina: inhibidor fuerte del CYP2D6.
- Bupropión: inhibidor moderado. Se recomienda vigilar por la posible disminución de la efectividad del tamoxifeno si se administran de forma concomitante.
- Doxepina: puede inhibir el CYP2D6, Se recomienda vigilar por la posible disminución de la efectividad del tamoxifeno si se administran de forma concomitante.
- Duloxetina: inhibidor moderado. Se recomienda vigilar por la posible disminución de la efectividad del tamoxifeno si se administran de forma concomitante.
- Escitalopram, citalopram: inhibidores débiles; prolongación del intervalo QT. Usar con precaución si se emplean otros fármacos prolongadores del QT.
- Fluoxetina: inhibidor fuerte del CYP2D, prolongación del QT. Considerar otras alternativas con menor interacción, monitorizar con electrocardiograma en pacientes de riesgo.
- Fluvoxamina: inhibidor moderado. Se recomienda vigilar por la posible disminución de la efectividad del tamoxifeno si se administran de forma concomitante.
- Moclobemida: puede inhibir el CYP2D6. Se recomienda vigilar por la posible disminución de la efectividad del tamoxifeno si se administran de forma concomitante.
- Paroxetina: inhibidor fuerte del CYP2D6. El sumario de DynaMed Plus encuentra, con un nivel de evidencia 2*, que el uso concomitante de tamoxifeno y paroxetina podría aumentar el riesgo de muerte por cáncer de mama. Considerar otras alternativas con menor interacción.
- Sertralina:inhibidor moderado/débil; puede prolongar el intervalo QT. Se recomienda considerar otras alternativas con menor interacción. Sin embargo, los datos existentes no apoyan un efecto significativo en los eventos del cáncer de mama cuando se emplea de forma concomitante con tamoxifeno.
- Venlafaxina: inhibidor débil.
*Consultar niveles de evidencia en el documento.
**Consultar información en el documento.
