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En base a los resultados de una reciente revisión sistemática de la Cochrane, existe evidencia, aunque de baja o muy baja calidad⁽¹⁾, que demuestra la eficacia, en comparación con el placebo, de lisdesanfetamina dimesilato (LDA) en pacientes adultos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH); y en una guía de práctica clínica (GPC)⁽²⁾ y dos sumarios de evidencia^(3,4) que han sido consultados se cataloga, junto con el metilfenidato (MFD), como un tratamiento farmacológico de primera línea para adultos con TDAH: LDA o MFD estarían indicados cuando los síntomas del TDAH siguen causando un deterioro significativo en al menos un dominio de la vida cotidiana a pesar de las modificaciones ambientales (30 mg/día inicialmente, aumentando a continuación semanalmente 10-20 mg/día hasta un máximo de 70 mg/día).

Comentar que estos documentos destacan que, debido al potencial riesgo cardiovascular asociado a la medicación estimulante, antes de iniciar el tratamiento del TDAH en adultos con alguno de estos fármacos, se debería realizar una evaluación de síntomas del ámbito cardiovascular (por ejemplo, valorar antecedentes de dolor torácico, palpitaciones o síncope), una historia clínica cardíaca (por ejemplo, infarto de miocardio, daño estructural, arritmias, malformaciones, valvulopatías) y se debería evaluar la presión arterial (PA) y el pulso.

La revisión sistemática de la Cochrane⁽¹⁾, publicada en agosto de 2018, revisa la eficacia y la seguridad de las anfetaminas (entre ellas la LDA) en pacientes adultos con TDAH.

Se incluyeron 19 estudios que evaluaron los efectos de tres clases diferentes de anfetaminas: dexanfetamina (10,2 a 21,8 mg/día), LDA (30 a 70 mg/día) y sales mixtas de anfetamina (SMA) (12,5 a 80 mg/día). Estos estudios reclutaron a 2.521 participantes; la mayoría de los pacientes eran hombres (57,2%), de edad madura (media de edad 35,3 años) y caucásicos (84,5%). La duración del tratamiento varió de una a 20 semanas. Dieciocho estudios se realizaron en los Estados Unidos, y un estudio se realizó en Canadá y los Estados Unidos; 10 estudios fueron multicéntricos. Todos los estudios fueron controlados con placebo y tres incluyeron un comparador activo: guanfacina, modafinilo y paroxetina. La mayoría de los estudios tuvo un seguimiento a corto plazo y la duración media de los estudios fue de 5,3 semanas. En general, todos los estudios se consideraron de alto riesgo de sesgo o de riesgo de sesgo incierto:  el riesgo de sesgo de detección y rendimiento no está claro porque las anfetaminas tienen efectos subjetivos potentes que pueden revelar el tratamiento asignado; además, es probable en varios estudios el sesgo de desgaste, y no se puede descartar en los estudios que utilizan un diseño cruzado la posibilidad de un efecto de arrastre. El tipo de financiación se informó en todos los estudios, excepto en dos; 16 estudios fueron financiados por el fabricante y uno fue financiado por dependencias gubernamentales.

Respecto a los resultados obtenidos en los estudios, al comparar las anfetaminas versus placebo:

• Gravedad de los síntomas del TDAH: se encontró evidencia de baja a muy baja calidad que indica que las anfetaminas redujeron la gravedad de los síntomas del TDAH evaluados por los médicos (diferencia de medias estandarizada [DME] ‐0,90; intervalo de confianza [IC] del 95%: ‐1,04 a ‐0,75; 13 estudios, 2028 participantes) y los pacientes (DME ‐0,51; IC del 95%: ‐0,75 a ‐0,28; seis estudios, 120 participantes).
• Retención (mantenimiento) del tratamiento: en general, se encontró evidencia de baja calidad que indica que las anfetaminas no mejoraron la retención en el tratamiento  (riesgo relativo [RR] 1,06; IC del 95%: 0,99 a 1,13; 17 estudios, 2.323 participantes).
• Eventos adversos: el uso de las anfetaminas se asoció con un mayor riesgo de interrupción precoz del tratamiento como resultado de los eventos adversos (RR 2,69; IC del 95%: 1,63 a 4,45; 17 estudios, 2.409 participantes).
• Tipo de anfetamina: se encontraron diferencias entre las anfetaminas en la gravedad de los síntomas del TDAH evaluada por los médicos. La LDA (DME ‐1,06; IC del 95%: ‐1,26 a ‐0,85; siete estudios, 896 participantes; evidencia de baja calidad) y las SMA (DME ‐0,80; IC del 95%: ‐0,93 a ‐0,66; cinco estudios, 1.083 participantes; evidencia de baja calidad) redujeron la gravedad de los síntomas del TDAH pero no se encontró evidencia que indique que la dexanfetamina reduce la gravedad de los síntomas del TDAH (DME ‐0,24; IC del 95% ‐0,80 a 0,32; un estudio, 49 participantes; evidencia de muy baja calidad). Todas las anfetaminas fueron eficaces en la reducción de la gravedad de los síntomas del TDAH según la evaluación de los pacientes (dexanfetamina: DME ‐0,77; IC del 95%: ‐1,14 a ‐0,40; dos estudios, 35 participantes; evidencia de baja calidad; lLDA: DME ‐0,33; IC del 95%: ‐0,65 a ‐0,01; tres estudios, 67 participantes; evidencia de baja calidad; SMA: DME ‐0,45; IC del 95%: ‐1,02 a 0,12; un estudio, 18 participantes; evidencia de muy baja calidad).
• Dosis al final del estudio: las distintas dosis de anfetaminas no parecieron asociarse con diferencias en la eficacia.
• Tipo de formulación de liberación del fármaco: se investigaron formulaciones de liberación inmediata y sostenida del fármaco, pero no se encontraron diferencias entre ellas en los resultados.

Al comparar las anfetaminas con otros fármacos no se encontró evidencia de que las anfetaminas mejoraran la gravedad de los síntomas del TDAH en comparación con otras intervenciones farmacológicas.

Los autores concluyen que las anfetaminas parecen mejorar la gravedad de los síntomas del TDAH en adultos a corto plazo. No obstante, en comparación con placebo, las anfetaminas no aumentan la retención general en el tratamiento y se asocian con un mayor riesgo de abandonos como resultado de los eventos adversos. Además, podría haber fracaso del cegamiento en los estudios incluidos, lo que da lugar a una sobrestimación de la eficacia de las anfetaminas. Por este motivo, se consideró que la evidencia sobre la eficacia de las anfetaminas para el TDAH en adultos, generada mediante esta revisión, era de calidad baja o muy baja. Añaden que la evidencia de esta revisión no proporciona una base sólida en que apoyar el uso de dosis mayores de anfetaminas o formas farmacéuticas de liberación sostenida para lograr una mayor eficacia. Y en cuanto a la eficacia de los tipos de anfetaminas utilizadas la LDA fue eficaz para reducir la gravedad de los síntomas del TDAH independientemente del evaluador, lo cual consideran los autores que podría aportar evidencia indirecta, de baja calidad, a favor de LDA sobre dexanfetamina y SMA.

La GPC de NICE sobre el diagnóstico y manejo del TDAH⁽²⁾, respecto al tratamiento farmacológico del paciente adulto comenta que:

• Los estudios que comparan directamente la medicación con el tratamiento no farmacológico del TDAH en adultos respaldan el uso de medicación como tratamiento de primera línea.
• Aunque existe incertidumbre sobre la recomendación de medicamentos para el TDAH en población adulta y, en particular, sobre los beneficios a largo plazo y los efectos adversos de los medicamentos, sin embargo, el comité elaborador de la guía considera que el TDAH no tratado puede tener un impacto negativo en la vida de una persona, con un menor nivel educativo y una mayor criminalidad. En consecuencia se recomienda el uso de medicamentos cuando los síntomas del TDAH siguen causando un deterioro significativo en al menos un dominio de la vida cotidiana a pesar de las modificaciones ambientales.
• Como recomendación concreta se plantea ofrecer medicamentos a adultos con TDAH si sus síntomas de TDAH siguen causando un deterioro significativo en al menos un dominio después de que se hayan implementado y revisado las modificaciones ambientales. Y en cuanto a la elección de la medicación sugiere:
  • Ofrecer LDA o MFD como tratamiento farmacológico de primera línea para adultos con TDAH.
  • En adultos en los que se ha utilizado MFD durante 6 semanas en una dosis adecuada pero que no han obtenido suficiente beneficio en términos de reducción de los síntomas de TDAH y de deterioro asociado, considerar cambiar a LDA.
  • En adultos en los que se ha utilizado LDA durante 6 semanas en una dosis adecuada pero que no han obtenido suficiente beneficio en términos de reducción de los síntomas de TDAH y de deterioro asociado, considerar cambiar a MFD.
  • Considerar la administración de dexamfetamina en adultos cuyos síntomas de TDAH responden a la LDA pero que no pueden tolerar su perfil de efecto más prolongado.
  • Ofrecer atomoxetina a adultos si no pueden tolerar la LDA o el MFD o sus síntomas no han respondido a tratamientos separados de 6 semanas de LDA y MFD, después de haber considerado preparaciones alternativas y dosis adecuadas.

El sumario de evidencia del BMJ Best Practice sobre el TDAH en adulto⁽³⁾, en cuanto al manejo farmacológico establece que en los casos de pacientes adultos con TDAH, sin trastorno del estado de ánimo o ansiedad concomitantes:

• Se recomienda probar con LDA o MFD como tratamiento de primera línea. En ambos casos las dosis se deberían titular (siempre deberían iniciarse con la dosis más baja y aumentar gradualmente de acuerdo a la respuesta).
• La prueba de la medicación duraría mientras exista beneficio clínico y se sugiere monitorizar la respuesta al tratamiento mediante el uso de una escala de calificación de síntomas, como la “Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale” o la “World Health Organization Adult ADHD Self-Report Scale”.
• Al considerar la utilización de fármacos estimulantes, se debería realizar una minuciosa historia clínica cardíaca, que incluya antecedentes familiares de muerte súbita o arritmia y síntomas de síncope y disnea con esfuerzo. En los casos en que haya síntomas cardíacos de preocupación o antecedentes de dichos síntomas, se debería obtener un ECG y/o una consulta de cardiología antes de comenzar a administrar un estimulante.
• Los potenciales efectos adversos de los estimulantes justifican un seguimiento continuo. Los medicamentos deberían interrumpirse cuando los efectos secundarios muestren superar los beneficios.
• Se ha tener en cuenta la necesidad de vigilar en el paciente cualquier patrón de uso indebido de estos medicamentos. Si ha habido algún abuso de sustancias en el último año, se sugiere usar con precaución los medicamentos estimulantes y, en todo caso, es recomendable usar estimulantes de acción prolongada (como LDA), ya que tienen menos posibilidades de uso abusivo.
• Si la medicación estimulante no proporciona un beneficio clínico o no es bien tolerado, se recomienda el cambio a una formulación alternativa, o atomoxetina (un inhibidor de la recaptación de norepinefrina sin propiedades estimulantes) como tratamiento de segunda línea. Al igual que con la medicación estimulante, el tratamiento con este fármaco alternativo duraría mientras exista un beneficio clínico.
• Considerar la administración de dexamfetamina en adultos cuyos síntomas de TDAH responden a la LDA pero que no toleran su efecto estimulante de larga acción.

En el sumario de evidencia de Uptodate sobre el enfoque terapéutico del adulto con TDAH⁽⁴⁾ encontramos que:

• Se sugiere un tratamiento de primera línea con medicamentos en lugar de terapia cognitivo-conductual (TCC) para la mayoría de los adultos tratados por TDAH (Grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables).
• Para la mayoría de los adultos con TDAH sin patología comórbida en los que valora el tratamiento farmacológico, se sugieren las anfetaminas como tratamiento de primera línea en lugar de MFD o un medicamento no estimulante (Grado de recomendación 2B: recomendación débil; enfoques alternativos pueden ser mejores para algunos pacientes en ciertas circunstancias).
• Para los adultos con TDAH y antecedentes de un trastorno por uso de sustancias, sugieren el tratamiento de primera línea del TDAH con atomoxetina en lugar de estimulantes u otros medicamentos (Grado de recomendación 2C): la atomoxetina es un medicamento moderadamente eficaz para el TDAH en adultos y tiene poco o ningún potencial de abuso.
• En adultos con TDAH que continúan experimentando síntomas clínicamente significativos después del tratamiento con anfetaminas se pueden probar otros medicamentos eficaces para el trastorno (se propone el siguiente orden):
  • Metilfenidato
  • Atomoxetina
  • Bupropion
  • Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, nortriptilina.

Se han identificado además dos revisiones sistemáticas de publicación posterior a la revisión Cochrane en las que se realiza una evaluación comparativa de la eficacia y tolerabilidad de diversos fármacos (entre ellos LDA) utilizados para el manejo de TDAH en población adulta^(5,6):

• En la más reciente de las revisiones sistemáticas⁽⁵⁾ se incluyeron 20 ensayos clínicos en los que se compararon LDA, SMA, MFD y modafinilo con placebo. Los resultados sugieren que LDA tiene el tamaño de efecto más grande en la reducción de los síntomas del TDAH y los autores consideran que tiene un potencial prometedor para el tratamiento de adultos con TDAH: el tamaño del efecto (expresado como DME) para LDA fue -0,89 (IC 95% = -1,09,  -0.70), mientras que las SMA (-0,64; IC 95%= -0,83, -0,45) y el MFD ( -0,50; IC 95% = -0,58, -0,41) redujeron los síntomas moderadamente en comparación con el placebo; no se demostró eficacia para el modafinilo (0,08; IC 95%; -0,18, 0,34).
• El otro documento es una revisión sistemática y meta-análisis en red⁽⁶⁾ en la que se incluyeron 133 ensayos clínicos (81 en niños y adolescentes, 51 en adultos y uno en ambos) que evaluaron alguno de los siguientes medicamentos, como monoterapia oral, comparándolos entre sí o con placebo: anfetaminas (incluida la LDA), atomoxetina, bupropión, clonidina, guanfacina, MFD (incluido el dexmetilfenidato) y modafinilo. En adultos (valoraciones de los médicos), las anfetaminas (DME -0,79, IC del 95%: -0,99 a -0,58), el MFD (-0,49, -0,64 a -0,35), el bupropión ( -0,46, -0,85 a -0,07), y la atomoxetina (-0,45, -0,58 a -0,32), pero no modafinilo (0,16, -0,28 a 0, 59), fueron mejores que el placebo.

Y por último, en cuanto a la seguridad de los dos fármacos estimulantes considerados de primera elección (MFD y la anfetamina LDA), destacamos por su reciente publicación (marzo de 2019), los resultados de un estudio de cohortes⁽⁷⁾ que evaluó el riesgo de psicosis de inicio reciente en adolescentes y adultos jóvenes (hasta 25 años) que recibieron una receta de un estimulante para el TDAH. La población del estudio consistió en 221.846 pacientes con 143.286 persona-año de seguimiento; 110.923 pacientes que tomaron MFD fueron emparejados con 110.923 pacientes que tomaron anfetaminas (dexanfetamina o LDA). Hubo 343 episodios de psicosis (con un episodio definido como un nuevo código de diagnóstico para psicosis y una prescripción para un medicamento antipsicótico) en las poblaciones emparejadas (2,4 por 1000 personas-año): 106 episodios (0,10%) en el grupo de MFD y 237 episodios (0.21%) en el grupo de anfetaminas (hazard ratio con el uso de anfetaminas 1,65; IC del 95%, 1,31 a 2,09). Concluían los autores que el riesgo de psicosis de nueva aparición fue de aproximadamente 1 en 660 pacientes que recibieron una receta de estimulantes para el TDAH, y que el riesgo fue aproximadamente el doble entre los pacientes que comenzaron a tomar anfetaminas frente a los que comenzaron a tomar MFD.