Aunque los estudios epidemiológicos publicados no parecen confirmar la asociación entre uso tópico prolongado de los inhibidores de la calcineurina (tacrólimus y pimecrólimus) y el incremento de incidencia de tumores cutáneos y/o linfomas; hasta que esta asociación pueda ser desmentida totalmente con estudios amplios, se mantiene la advertencia tanto en la ficha técnica, como en las evaluaciones revisadas de estos fármacos.
La ficha técnica de estos dos productos en su administración tópica(1,2) comenta que al llevar como principio activo, un inhibidor de la calcineurina:
- En pacientes trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una administración sistémica de inhibidores de la calcineurina. Sin embargo, no se han encontrado niveles significativos de pimecrólimus o de tacrólimus sistémico en pacientes con dermatitis atópica tratados con aplicación de estos principios activos en la piel.
- En pacientes que utilizaban pomada de tacrólimus o de pimecrólimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea (por ejemplo linfomas cutáneos de las células T) y otros tipos de linfoma, y cánceres de piel.
- No se recomienda su empleo en pacientes menores de 2 años de edad hasta que no se disponga de datos adicionales.
Similares advertencias podemos encontrar en otras evaluaciones de los fármacos revisadas(3,4,5).
La ficha técnica de estos medicamentos (tacrólimus y pimecrólimus tópico) fue modificada en 2006, tras la publicación de una nota informativa de la AEMPS(6) . En esta se hacía referencia a que:
- Se habían comunicado algunos casos de tumores en pacientes que estaban recibiendo alguno de estos productos, fundamentalmente en adultos, pero también en algunos niños. Los tumores más notificados habían sido tumores cutáneos y linfomas.
- Dichos casos estaban siendo evaluados para tratar de discernir la posible asociación con los medicamentos. Se advertía, no obstante, que la notificación de casos no implica necesariamente que el medicamento sea el responsable, ya que puede haber otros factores que lo expliquen.
- En España no se había notificado hasta esa fecha ningún caso de tumor asociado a estos productos.
- Algunos estudios en animales, que se habían conocido recientemente, sugerían una asociación dosis-dependiente con algunos tipos de tumores.
- Las condiciones de uso autorizadas de estos medicamentos diferían, no obstante, de aquellas en las que se han realizado dichos estudios, de ahí que fuera difícil interpretar la información en términos de riesgo para los pacientes que utilizan estos medicamentos. Sobre la base de los datos actualmente disponibles, no se podía concluir en que medida el uso de Elidel®/Rizan® o Protopic® pueda asociarse a los casos notificados de cáncer de piel y linfoma.
- Elidel®/Rizan® y Protopic® están indicados para el tratamiento de la dermatitis atópica en adultos y en niños a partir de los dos años de edad que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales (corticoides tópicos).
- No deben utilizarse como primera línea de tratamiento.
- No deben utilizarse en pacientes inmunocomprometidos, ni en menores de 2 años.
- Ambos productos deben administrarse durante periodos cortos de tiempo y en el tratamiento a largo plazo se hará de forma intermitente, utilizando las dosis mínimas necesarias para controlar la sintomatología del paciente.
- En el caso de que la sintomatología no mejore o empeorase, debe confirmarse el diagnóstico y considerarse otras opciones terapéuticas.
El sumario de evidencia de Uptodate sobre tratamiento de la dermatitis atópica(7) en relación al incremento del riesgo de aparición de linfoma y/o cáncer de piel tras el uso tópico de inhibidores de la calcineurina, comenta que:
- Aunque en ensayos controlados la aplicación tópica de inhibidores de la calcineurina parece ser segura, la FDA incluyó en 2005 una advertencia en estos productos sobre el riesgo de aparición de tumores cutáneos y/ linfomas de células T. Este riesgo se basó en:
- Comunicación de casos de estos tumores en pacientes en tratamiento con tacrólimus o pimecrólimus tópico. La FDA recibió la comunicación de 29 informes en 2004 y de 46 nuevos tumores en niños de 2004 a 2009.
- Estudios de experimentación animal.
- La conocida relación entre el empleo sistémico de estos productos y la aparición de cáncer.
- Advierte que no se ha establecido una relación causal y que dos estudios de casos y control(8,9) no encontraron esta relación.
- Mientras no se cuente con más información recomienda las mismas precauciones reflejadas en la nota de la AEMPS del 2006.
El único estudio epidemiológico que encuentra una posible asociación entre tacrólimus tópico y presencia de linfoma cutáneo de Células T, es una cohorte retrospectiva que revisó los datos de 953.064 personas diagnosticados de dermatitis atópica(10). No encontró asociación global entre tratamiento tópico con inhibidores de calcineurina y cáncer; pero sí entre empleo de pomada de tacrólimus y linfoma de células T(HR de 5,54 con IC al 95% de 2,51 a 11,79).
Una revisión narrativa amplia, publicada en 2013 (11), analiza los estudios realizados , enumera los sesgos de los estudios retrospectivos y tras incorporar nuevos datos de seguimiento, concluye que no se puede afirmar que haya una relación entre empleo de tacrólimus y/o pimecrólimus tópico y linfoma. Señala que hay datos ya recogidos de seguimiento de niños durante una media de 5,5 años (con 10.724 pacientes-año para tacrólimus y 16.219 pacientes-año para pimecrólimus) en los cuales el número de linfomas es igual o menor que el esperado para la población general.
Otra revisión que incluye todo tipos de tumores, no solo linfomas (12) concluye que:
- No hay evidencia que indique un incremento de la incidencia de tumores cutáneos (melanocíticos o no) con el empleo local de inhibidores de calcineurina.
- La evidencia es insuficiente para inferir si los inhibidores de la calcineurina tópicos son causa o no de malignidad.
- Parece oportuno, hasta que se cuente con estudios de mayor número de pacientes y de más tiempo de seguimiento, mantener las precauciones actuales.
