La determinación de ADN fetal libre de células (ADNflc) en sangre de la madre es una prueba que ha mostrado unos resultados buenos (alta sensibilidad y especificidad) comparado con métodos invasivos en el cribado prenatal de cromosomopatías. La mayoría de los estudios se han realizado en mujeres de alto riesgo para cromosomopatías y realizados con el método de secuenciación aleatoria de ADN (también llamada secuenciación aleatoria en paralelo masiva). Con el método de ADN dirigido ( test de Harmony) hay menos estudios publicados; pero con buenos resultados. La prueba de ADNflc, no sustituye a técnica invasivas para el diagnóstico definitivo, no ha sido suficientemente validada en mujeres con bajo riesgo para cromosomopatías y presenta problemas de calidad y de valoración de algunos resultados, por lo que sumado a su elevado coste no ha sido incluido, hasta ahora, para el cribado de trisomías en ningún sistema sanitario público.
Un metaanálisis, publicado en 2014(1), estima las siguientes tasas de detección (sensibilidad) y de falsos positivos de las pruebas de ADNflc en embarazos no gemelares:
- Para la trisomía 21 la tasa de detección (sensibilidad) fué del 99,0% (Con un intervalo de confianza al 95% de 98,2 a 99,6%) y tasa de falsos positivos del 0,08% (IC al 95% de 0,03 a 0,14%)
- Para la trisomía 18, la tasa de detección del 96,8% (IC al 95% de 94,5 a 98,4%) y la tasa de falsos positivos del 0,15% (IC al 95% deI 0,08-0,25%)
- Para la trisomía 13, la tasa de detección del 92,1% (IC al 95% de 85,9 a 96,7%) y falsos positivos del 0,20% (IC al 95% de 0,04 a 0,46%) .
Resultados dentro de esos rangos son los que refleja también un sumario de evidencia(2) y dos informes de evaluación de tecnologías sanitarias(3,4). El informe de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía actualizado en 2011(4) resume que "los estudios de pruebas diagnósticas verificaron la validez diagnóstica de la secuenciación masiva en paralelo como método de identificación y cuantificación de ADNflc, con sensibilidad entre 79,1% y 100% y especificidad entre 97,9% y 99,7% en cromosomopatías. Estas pruebas mostraron mayor capacidad para descartar la enfermedad que para detectarla".
El estudio de una cohorte realizado en 21 centros y publicado en febrero de 2014(5), incluyó a 1.914 mujeres gestantes sin una selección en función del riesgo para cromosomopatías. A todas las gestantes se les realizó una medición de ADNflc según método de secuenciación aleatoria y también el método estándar de cribado con ecografía nucal y marcadores bioquímicos en sangre. La prueba de ADNflc presentó unas tasas de falsos positivos más bajas que el método estándar de cribado; detectando todas las trisomías diagnosticadas. En concreto, para la trisomía 21 la tasa de falsos positivos para la prueba de DNAflc fue del 0,3% vs el 3,6% del método de cribado habitual.
Para el método de ADN dirigido, que corresponde a la prueba sobre la que se pregunta ( Test de Harmony), los resultados en dos estudios de cohortes(6,7) en mujeres con alto riesgo de cromosomopatías son similares, para la trisomía 21 y 18, a los ofrecidos en el metaanálisis(1). Muestran una sensibilidad entre 95,5 y 100% y una tasa de falsos positivos menor del 1% (entre el 0,02 y el 0,25%).
Una guía de práctica clínica específica para la detección de trisomía mediante pruebas de ADNflc y publicada en 2013(8), establece entre sus recomendaciones que:
- Las pruebas no invasivas, utilizando secuenciación masiva en paralelo de ADNflc para las trisomías 21, 18 y 13 pueden ser una opción aceptable en mujeres con un riesgo elevado, en lugar de realizar de entrada la amniocentesis.
- El consejo previo a la prueba debe incluir una discusión de las limitaciones de las pruebas no invasivas (II-2A)*.
- En las mujeres gestantes con un resultado positivo de la prueba de ADNflc , no debe tomarse una decisión irrevocable sin confirmar mediante una prueba invasiva (amniocentesis o biopsia de corion )(II-2A)*.
- Aunque la prueba de ADNflc en plasma materno parece muy prometedora como cribado de síndrome de Down y de otras trisomías, son necesarios estudios realizados en mujeres con un riesgo moderado o bajo de trisomía, y una notable reducción del coste de la tecnología, antes de que pueda reemplazar al actual método que utiliza marcadores bioquímicos en el suero con o sin ecografía del pliegue nucal (III-A)*.
*Ver grados de recomendación en el texto de la guía.
En una reciente revisión narrativa en la que se valoran las ventajas e inconvenientes de la prueba de ADNflc en el cribado de síndrome de Down(9), se indica que:
- No está incluida como prestación en ningún sistema sanitario público, aunque varias guías y agencias lo recomiendan con criterios similares a los de la guía canadiense(7).
- La prueba presenta una alta especificidad y alta sensibilidad a partir de la 10a semana de gestación y parece no afectarse por la edad gestacional. Ello podría suponer ventajas frente a la estrategia actual de cribado, al reducir el número de falsos positivos y por lo tanto el número de técnicas invasivas realizadas, con sus riesgos asociados.
- A pesar de ello, hay que pensar que para un riesgo de trisomía 21 de 1/800, con una sensibilidad del 99% y una especificidad del 99%, un resultado positivo de la prueba solo tendría un valor predictivo positivo, para trisomía 21, del 57%.
- Por lo tanto un resultado positivo debería ser confirmado mediante técnicas invasivas (amniocentesis, o biopsia de corion).
- Es necesario mejorar la técnica y los estándares de calidad; ya que hay una tasa cercana al 3% de pruebas en las que no es posible ofrecer un resultado y hay resultados positivos asociados a mosaicismos en los que no está suficientemente aclarado su significado clínico. Parece que la presencia en plasma de suficiente ADNflc para que la muestra de sangre sea fiable está relacionada con el peso de la madre, pero no está claro el punto de corte a partir del cual hay más garantías de que la muestra sea válida.
- Al no haber suficientes estudios realizados en este grupo, no debe ser ofrecida a mujeres de bajo riesgo para trisomías, ni por lo tanto en un programa de cribado universal.
- La prueba se realiza por diferentes compañías comerciales, con técnicas distintas y con ventajas e inconvenientes específicos asociados a cada técnica; sin que se disponga en este momento de datos comparativos entre las diferentes opciones del coste, eficacia y rendimiento. No hay guías homologadas de control de calidad y de seguridad de los laboratorios que realizan las pruebas.
- Es imprescindible ofrecer a las mujeres que se realicen la prueba un consejo previo y, posterior, si el resultado fuera positivo. Es necesario contar con documentos que reúnan la información de una manera comprensible y validada.
- Son necesarios estudios de coste beneficio en población de bajo riesgo para trisomías, antes de concluir que la determinación de ADNflc es rentable como método de cribado.
