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En la ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre clozapina⁽¹⁾, entre las precauciones de uso, se considera que los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados con clozapina, pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento aparecen síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/o anorexia, deberán realizarse pruebas de función hepática. Si el aumento de los valores es clínicamente relevante (más de 3 veces el valor normal) o si aparece ictericia, se interrumpirá el tratamiento con clozapina. Podrá reanudarse el tratamiento sólo si los resultados de las pruebas de función hepática son normales. En tales casos, la función hepática deberá controlarse estrechamente tras la reintroducción del fármaco.

La evaluación del fármaco de la base de datos Drug-Dex⁽²⁾ incluye entre las reacciones adversas asociadas a clozapina la alteración de la función hepática (elevación de enzimas hepáticas, fallo hepático, ictericia, hepatitis y colestasis). Hacen además referencia al informe de un caso de insuficiencia hepática aguda fulminante en un paciente de 39 años de edad con esquizofrenia paranoide crónica tras tratamiento con clozapina durante 8 semanas ⁽³⁾. Consideran que en los casos de elevación de enzimas clínicamente relevante y cuando existe icteria la clozapina debe ser suspendida. En relación a la elevación de enzimas hepáticas la evaluación hace referencia a:

• un Ensayo Clínica Controlado^(4), en el que participaron 238 pacientes tratados con haloperidol o clozapina, donde la incidencia de la elevación de alanina aminotransferasa (ALT) mayor de dos veces el límite alto de la normalidad fue estadísticamente mayor con clozapina (37%, n=167) que con haloperidol (17%, n=71). Entre los pacientes que recibieron clozapina la tasas de elevación de aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) mayor de dos veces el límite alto de la normalidad fue del 12% y 15 % respectivamente. No se observaron elevaciones de la bilirrubina o fosfatasa alcalina en los pacientes tratados con clozapina. En la mayor parte de los casos estas elevaciones fueron transitorias (remitieron dentro de las primeras 13 semanas de tratamiento) y no tuvieron manifestaciones clínicas. La mayoría de estas alteraciones se manifestaron en las 6 primeras semanas del tratamiento.
• un estudio retrospectivo⁽⁵⁾ en el cual participaron 233 pacientes con elevación clínicamente significativa de enzimas hepáticas detectada durante la monoterapia con uno de los cuatro neurolépticos examinados (haloperidol, clozapina, perfenazina y perazina-no comercializado en España-). Al menos una enzima hepática (principalmente la ALT) superó el rango de referencia establecido (de 3 veces en las elevaciones de ALT, AST, GGT, y glutamato deshidrogenasa y 2 veces en las elevaciones de la fosfatasa alcalina) durante la monoterapia con clozapina en el 15%, con perazina en el 7,6%, con perfenazina en el 4%, y con haloperidol en el 2,4% de los casos. Si se consideraban todas las anomalías de enzimas hepáticas con cualquier elevación superior a la normal, las incidencias fueron: con clozapina un 78%; con perfenazina un 62%; con perazina un 59%; y con haloperidol un 50%.
• un informe de un caso clínico⁽⁶⁾ sobre un paciente varón de 30 años que presentó una elevación anormal de las enzimas hepáticas (AST y GGT elevadas 3 veces por encima del límite superior de la normalidad y la ALT 5 veces por encima) asociado a una crisis epiléptica del tipo gran mal mientras recibía clozapina.

Otros trabajos sobre el tema que pueden resultar de interés:

1. La revisión literaria de Young et al⁽⁷⁾ considera que la elevación de enzimas hepáticas asociada a clozapina es generalmente leve y transitoria y que, en ausencia de signos y síntomas de hepatotoxicidad, dicha elevación es cosiderada una anormalidad bioquímica más que debida a necrosis hepática. Añaden que antes de iniciar el tratamiento con clozapina los pacientes deberían realizarse pruebas de función hepática y monitorizar periódicamente su función hepática principalmente durante las fases iniciales.
2. Otra revisión de casos de problemas hepáticos asociados a antipsicóticos atípicos (amisulprida, clozapina, olanzapina, risperidona)⁽⁸⁾ establece:
   • La frecuencia de alteración hepática es en general muy baja o rara. Los casos publicados fueron observados con clozapina, olanzapina y risperidona. Sin embargo, algunos autores han observado mayor frecuencia de elevación de las enzimas hepáticas con algunos de estos antipsicóticos (remite la revisión al estudio de Hummer et al ⁽⁴⁾).
   • En cuanto a la naturaleza de los problemas hepáticos, se describen generalmente trastornos asintomáticos de la función hepática aunque también se han dado casos de hepatitis citolítica o colestásica. Las alteraciones hepáticas sintomáticas se asociaron, a veces, a otros trastornos como convulsiones, neumonía o síndrome neuroléptico maligno. Por tanto, consideran que, en caso de que aparezcan efectos secundarios significativos, la evaluación de la función hepática puede ser pertinente.
   • En general, las lesiones hepáticas se produjeron en las primeras semanas de tratamiento, pero este dato varía en la literatura entre 1 a 8 semanas, 12 días a 5 meses, 1 día a 17 meses para la clozapina, olanzapina y la risperidona, respectivamente.
   • En cuanto a la reversibilidad de los problemas hepáticos y la reintroducción del agente responsable, en todos los casos el daño remitió después de la retirada del fármaco, excepto en el caso del paciente descrito en el trabajo de Macfarlane⁽³⁾ que desarrolló una hepatitis fulminante e irreversible. En la mayoría de los casos, el fármaco se retiró después del episodio de insuficiencia hepática en base al significativo riesgo de alteración irreversible. Sin embargo, se han descrito casos de normalización de las enzimas hepáticas, a pesar de mantener la misma dosis de fármaco o después de la reducción de la dosis, sin necesidad de supender el tratamiento. La reintroducción de clozapina después de un primer episodio se realizó en tres pacientes, y sólo uno tuvo de nuevo un trastorno hepático. Según diferentes autores, en caso de que el mantenimiento o reintroducción del agente sea indispensable (por ejemplo resistencia o intolerancia a otros tratamientos) después de un primer episodio aislado de elevación de enzimas hepáticas, el control biológico y clínico ha de ser cuidadosamente programado. Por el contrario, en el caso de hepatotoxicidad clínica, el mantenimiento o reintroducción es absolutamente desaconsejable.
   • Los factores de riesgo identificados son la alta dosis diaria, alta concentración plasmática, la edad, el alcoholismo, la obesidad o el antecedentes de trastorno hepático, como el síndrome de Gilbert. Se recomienda especial cuidado con estos pacientes. La medicación concomitante con fármacos hepatotóxicos también puede aumentar el riesgo.
   • Por último, consideran los autores que, según los datos disponibles en la literatura, una revisión hepática sistemática no parece necesaria en ausencia de factores de riesgo. Sin embargo, la mayoría de los estudios encontrados son informes de casos con la limitación que eso supone en cuanto a la evidencia que proporcionan.