Puntos
claveLa digoxina es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y en el control de la respuesta ventricular en determinadas arritmias supraventriculares. Es causa frecuente de intoxicación en el curso de un tratamiento crónico por las siguientes razones: su estrecho rango terapéutico (niveles séricos entre 0'8 y 2'2 ng/ml), la utilización en pacientes de edad avanzada (comorbilidades) o con función renal alterada (la causa más frecuente de intoxicación crónica es la insuficiencia renal) y por su interacción con otros fármacos que modifican su farmacocinética reduciendo la excreción renal o aumentando su toxicidad (tabla 1). En este contexto, la intoxicación digitálica (ID) es la reacción adversa medicamentosa más común en los servicios de Urgencias, estimándose que un 4% de los pacientes en tratamiento crónico con digoxina llegan a presentar síntomas de toxicidad en algún momento.
El otro tipo de intoxicación digitálica, la ingesta aguda masiva, es mucho menos frecuente pero más grave. Se produce de forma accidental (sobre todo en niños) o en tentativas de suicidio.
En la mayoría de los casos, la ID es una entidad clínica grave y a pesar de las opciones terapéuticas de que disponemos, la mortalidad puede alcanzar el 6%.
Tabla 1. Factores que incrementan la toxicidad de la digoxina. La edad avanzada, las comorbilidades y los trastornos metabólicos incrementan la sensibilidad a la digoxina y se genera toxicidad (manifestaciones clínicas) aún con concentraciones plasmáticas consideradas como terapéuticas. La hipopotasemia (< 2,5 mEq/l) inhibe la actividad de la bomba Na-K-ATPasa, potenciando el efecto de la digital.
(1) La bacteria Eubacterium lentum (presente hasta en un 10% de la población general) metaboliza la digoxina en productos inactivos y disminuye así su absorción hasta en un 50%. La erradicación del E. lentum por la toma de antibióticos macrólidos, como la claritomicina, aumenta la absorción de digoxina y el riesgo de toxicidad.
La digital inhibe la enzima ATPasa de la membrana celular impidiendo el transporte de iones, y a dosis terapéuticas es inotropo positivo debido a que aumenta la concentración de Ca++ en el citosol durante la sístole. Es cronotropo negativo en parte por efecto vagal y en parte por acción directa en el nódulo aurículo ventricular. La absorción es buena por vía oral (está disminuida por alimentos y antiácidos), con una disponibilidad cercana al 100%. Sólo un 1% de la digoxina total es circulante debido a su alto volumen de distribución (6-10 L/Kg en el adulto). Tiene baja unión a proteínas plasmáticas (25%) y se elimina por riñón hasta un 60-80%. La vida media es 36 horas. Ver acción sobre el potencial de acción en anexo 1.
La intoxicación digitálica se sospecha más por la presencia de manifestaciones clínicas y/o electrocardiográficas compatibles que por la elevación de la concentración sérica de digoxina. La toxicidad más grave radica en la aparición de arritmias de difícil manejo.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son digestivas (náuseas, vómitos y diarreas), neurológicas (astenia, mareos, cefalea, confusión y más raramente trastornos de la visión o alucinaciones) y cardiacas que son las más graves. Los signos de bajo gasto cardiaco por bradicardia producen lipotimias y síncope. Las alteraciones electrocardiográficas más usuales son bradicardia sinusal, el signo de la "cubeta digitálica" (figura 1) y extrasistolia ventricular, que es la arritmia más frecuente. También pueden observarse diferentes grados de bloqueo AV, taquicardia auricular con bloqueo, taquicardia de la unión AV y taquicardia ventricular bidireccional o polimórfica (cambia la morfología del QRS latido a latido) o incluso "torcidas de punta", que tienen especial gravedad si se presentan en un paciente con patología cardiaca estructural previa y/o trastorno hidroelectrolítico. También puede aparecer fibrilación ventricular. En la intoxicación aguda son más frecuentes los síntomas digestivos y en la crónica, los neurológicos.
Figura 1. Cubeta digitálica. Consiste en una depresión del ST en derivaciones que tienen una onda R alta (I, aVL, V4 a V6). Puede asociarse a aplanamiento o inversión de la onda T
El diagnóstico precoz es la clave para un tratamiento eficaz, pero en la práctica diaria la sospecha de intoxicación digitálica es poco frecuente por la inespecificidad de los síntomas digestivos y neurológicos en la mayoría de los casos. La clínica neurológica puede inducirnos a realizar una TC craneal para descartar patología neurológica.
La confirmación del diagnóstico requiere realizar un ECG, solicitar una analítica básica (que incluirá pH, ionograma y función renal) y niveles de digoxina en sangre. La digoxinemia añade datos a la clínica, pero el tratamiento depende más de esta última que de los niveles séricos ya que, como se ha señalado, la edad avanzada, las comorbilidades y los transtornos metabólicos incrementan la sensibilidad a la digoxina y puede aparecer toxicidad (signos clínicos en tomadores crónicos) con digoxinemias en rangos terapéuticos (tabla 2). La valoración las concentraciones séricas sólo es completa y correcta a las 6-8 horas desde la ingesta (periodo de tiempo necesario para una absorción y distribución completa en el organismo).
| Digoxinemia en rango terapéutico < 1 ng/ml o entre 1-2 ng/ml | Digoxinemia > 2 ng/ml |
|---|---|
|
|
Tabla 2. Relación entre digoxinemia y manifestaciones clínicas
La dosis tóxica se estima en un ingesta superior a 0,05 mg/Kg, siendo tóxica la digoxinemia ≥ 2,4 ng/dl.
Ante un paciente intoxicado que toma digital de forma crónica, debe suspenderse el aporte del fármaco y corregir los factores metabólicos que la potencian (acidosis, hipoxia y especialmente la hipopotasemia). Las manifestaciones digestivas pueden haber ocasionado hipovolemia, que deberá también corregirse. Realizar descontaminación digestiva con carbón activado oral en una única dosis o lavado gástrico si el intervalo asistencial es ≤ 2 horas.
Las bradiarritmias graves se tratarán con atropina o β-agonistas como el isoproterenol, aunque este último podría inducir arritmias. En ocasiones se requerirá la implantación de un marcapasos, sin olvidar sus posibles complicaciones (el miocardio puede ser refractario a la electroestimulación y puede ocasionar arritmias malignas). Las taquicardias ventriculares se manejarán, como primera elección, con fenitoína (si coexiste con bloqueo AV completo) y lidocaína (si la arritmia ventricular no coexiste con bloqueo AV). También puede ser eficaz la administración de sulfato de magnesio en el tratamiento de arritmias ventriculares con hipomagnesemia o hipopotasemia concomitante. En las taquicardias supraventriculares se prefiere el verapamilo.
Las técnicas de depuración renal o extrarrenal no son efectivas por el alto volumen de distribución del fármaco, pero si existe insuficiencia renal establecida se puede indicar hemodiálisis (HD) o hemodialfiltración (HDF), no para eliminar digital, sino para aminorar su efecto tóxico por el disbalance iónico.
Son un tratamiento específico muy eficaz para el tratamiento de las arritmias graves en el contexto de una intoxicación aguda. Los anticuerpos específicos antidigoxina o anticuerpos antidigital (Fab) son fragmentos purificados de anticuerpos generados por ovejas contra la digoxina, que se unen a la digital circulante. Se crea rápidamente un complejo Fab-digital (también dan lugar a la disociación digoxina-Na-K ATPasa) con lo que disminuye el nivel de digital circulante y se origina un gradiente de concentración entre los tejidos y el torrente sanguíneo, que fuerza la salida del fármaco a la sangre para seguir uniéndose al antídoto. Las acciones anteriores permiten suprimir las arritmias graves en menos de 60 minutos. El complejo así formado es inactivo y atóxico y se elimina por el riñón.
Debido a su alto coste y escasa disponibilidad, la indicación de tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina se limita a las intoxicaciones agudas graves que no responden al tratamiento convencional y que presentan riesgo vital valorado por algunos de los siguientes criterios:
(*) Un estudio (Taboulet P et al. Clin Toxicol 1993;31:261) muestra beneficio del tratamiento con anticuerpos respecto a la colocación de un marcapasos (yatrogenia del 36%; 13% de las cuales resultaron ser fatales).
Por la gravedad de la situación y necesidad de monitorización, estos pacientes deben ser tratados en la UCI.
Cada vial contiene 38 mg de fragmentos antidigoxina purificados que se unen a 0.5 mg de digoxina. En las tablas 3 a 5 se presentan los cálculos de dosis en relación a las tres posibilidades que se presentan
| Digoxina ingerida (mg) | Digoxina corporal total estimada (mg) | Dosis de Digibind (mg) | Número de viales |
|---|---|---|---|
| 5 | 4 | 304 | 8 |
| 7.5 | 6 | 456 | 12 |
| 12.5 | 10 | 760 | 20 |
| 15 | 12 | 912 | 24 |
| 17.5 | 14 | 1064 | 28 |
| 20 | 16 | 1216 | 32 |
Tabla 3. Cálculo del número de viales a administrar basado en la cantidad de digoxina ingerida. Cantidad corporal total de digoxina = mg ingeridos x 0.8 (biodisponibilidad)
| Peso del paciente (Kg) | Concentración sérica de digoxina (ng/ml) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 4 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | |
| Número de viales | ||||||||
| 40 | 2 | 3 | 4.5 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 60 | 2.5 | 5 | 6.5 | 7 | 9.5 | 10 | 12 | 13.5 |
| 70 | 3 | 6 | 8 | 9.5 | 11 | 12.5 | 14 | 15.5 |
| 80 | 3.5 | 7 | 9 | 10 | 12.5 | 14 | 16 | 18 |
| 90 | 4 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 |
| 100 | 4.5 | 9 | 11 | 13.5 | 15.5 | 8 | 20 | 22.5 |
Tabla 4. Cálculo del número de viales a administrar basado en el peso del paciente y en la concentración sérica de digoxina. Cantidad corporal total de digoxina = Concentración sérica en ng/ml x 5,6 (volumen de distribución) x Peso en Kg / 1000. Dividimos la digoxina corporal total por 0.5 y tenemos el número de viales que se necesitan (como la tabla 3).
La valoración de los niveles séricos de digoxina debe hacerse a las 6-8 horas desde la ingesta. Una vez administrado el antídoto se inhabilita la determinación sérica del fármaco ya que los niveles están falsamente elevados.
| Digoxina ingerida | Número de viales |
|---|---|
| Desconocida | Administrar 10 viales observando la respuesta. Se puede administrar 10 viales más si clínicamente está indicado |
Tabla 5. Cálculo del número de viales a administrar basado en la ingesta aguda de una cantidad desconocida.
Reconstituir el contenido del vial en 4 ml de agua estéril y apirógena. La estabilidad del vial reconstituido es de 4 horas entre 2-8ºC. A continuación diluir en 50 ml de suero fisiológico y administrar en 30 minutos. Se recomienda filtro de 0.22 micras en la línea de infusión. El efecto del tratamiento se observará en unos 60 minutos. La inyección iv directa solo se recomienda en caso de parada cardiaca inminente.
Se han descrito reacciones anafilácticas en el 1% de los casos, mayor en asmáticos o alérgicos a antibióticos. En estos pacientes, si la situación lo permite se puede realizar una prueba cutánea.
Prueba cutánea: Del vial reconstituido se extrae 0.1ml, se diluye hasta 0.4 ml en fisiológico y se inyecta 0.1ml intracutáneos en la cara interior del antebrazo. Si hay hipersensibilidad se produce una reacción característica en 15-20 minutos.
Como se ha señalado, la digital se une a un receptor específico en la superficie extracitoplasmática de la subunidad de la Na+-K+ ATPasa de forma reversible. De esta manera inhibe la ATPasa de la membrana celular, impidiendo el transporte activo de Na+ y K+ a su través. La mayor concentración de Na+ intracelular dificulta la salida de Ca++ que también aumenta en el interior de la célula. La digital aumenta la fase 4 del potencial de acción (figura 2), reduce la velocidad de conducción y aumenta el automatismo de focos habitualmente no activos o ectópicos. El incremento del automatismo de focos habitualmente en reposo es la principal causa de las arritmias.
Figura 2. Fases del potencial de acción de membrana. Fase 0: fase de despolarización rápida por entrada masiva de sodio al interior de la célula con salida del potasio. Fases 1 y 2: a través de canales especiales y con distinto mecanismo de acción, se produce una repolarización rápida, seguida de una fase de meseta con salida lenta de calcio y entrada posterior. Fase 3: fase de repolarización rápida, con entrada de potasio nuevamente a la célula y salida de sodio. Fase 4 o de reposo: la célula está muy polarizada, el potasio se mantiene intracelular y el sodio extracelular. Cortesía de la Dra. E. Civeira.