Las setas jóvenes tienen forma de huevo de color blanco y la carne, también blanca, no tiene apenas olor. En los ejemplares ya desarrollados el pie es cilíndrico, blanco, con una volva característica y un anillo del mismo color en la parte superior. El sombrero alcanza 10-15 cm de diámetro, el color cambia a amarillo-verdoso y la carne tiene un olor desagradable pero buen sabor, lo que favorece las intoxicaciones. Crece desde finales de verano hasta principios de invierno en bosques de coníferas y abedules, álamos, chopos, etc., que son muy ricos en hongos antes de la caída de las hojas.
Existen otras setas blancas de toxicidad similar (Amanita virosa y Amanita verna), que en algún caso han producido intoxicaciones graves.
Pie cilíndrico, de color blanco o rosado con pequeñas escamas parecidas a las del sombrero en el tercio distal. Sombrero que alcanza los 4 cm. de diámetro, primero semiesférico y luego plano convexo en la zona central. En el resto del sombrero, la cutícula se rompe en pequeñas escamas de color pardo formando círculos concéntricos. Las láminas son desiguales y de color blanco. La esporada es blanca. La carne es blanca, inodora e insípida. Crece en otoño en prados o jardines y en los linderos de bosques.
Seta de pequeño tamaño con pie hueco y aplanado, sombrero (convexo al principio y luego se extiende) que alcanza unos 3-4 cm de diámetro (excepcionalmente hasta 6 cm), de color anaranjado oscuro, aclarándose en los bordes donde predomina el tono ocre. Láminas estrechas de color crema. Carne con olor y sabor a harina. Crece en otoño, directamente en el suelo, sobre restos de madera o pequeñas ramas o raíces enterradas.
En España el envenenamiento por setas no es una causa frecuente de insuficiencia hepática aguda grave (representa el 4% de las mismas), aunque sí lo es en otros países europeos y su incidencia está aumentando en Estados Unidos. De las más de 5.000 especies de setas conocidas, únicamente unas 50 son tóxicas para el ser humano, especialmente las del género Amanita (tabla 1).
| Tabla 1. Setas hepatotóxicas. La dosis letal de amanitina es de 0,1 mg/kg y, por tanto, se puede producir una intoxicación muy grave únicamente con 5-7 mg de amanitina (cantidad que puede estar presente en 50 gramos de la seta Amanita). Se ha propuesto que la alfa-amanitina puede actuar en sinergia con el factor de necrosis tumoral e inducir apoptosis celular. | ||
| Género | Especies | Importancia toxicológica |
|---|---|---|
| Amanita |
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La Amanita phalloides es responsable del 2-10% de las intoxicaciones por setas y de más del 90% de las que causan la muerte. En el pasado la intoxicación por Amanita phalloides se asociaba a una mortalidad de hasta un 80%, sobre todo en niños. Con todas las medidas tera-péuticas actuales la mortalidad ha dis-minuido en nuestro país al 11% (17% en series internacionales). |
| Lepiota |
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Seta otoñal poco frecuente |
| Galerina | Galerita marginata | Seta otoñal poco frecuente |
Se han aislado dos grupos de potentes toxinas derivadas de la Amanita: faloidinas y amanitinas, que son las responsables del cuadro tóxico. Las faloidinas son ciclopéptidos no absorbibles que afectan a la integridad de la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo un cuadro gastroenterocolítico que se inicia a las 6-8 horas de la ingesta. Las amanitinas son octapéptidos bicíclicos de ocho aminoácidos, de fácil absorción intestinal, que por el sistema portal alcanzan el hígado. Penetran en el interior de la célula hepática por medio de un sistema inespecífico de transporte y una vez en el núcleo se unen, molécula a molécula, a la RNA-Polimerasa tipo II (a la que inhiben), interrumpen la síntesis de ARN mensajero y bloquean la síntesis proteica. La persistencia de esta situación conduce a la necrosis celular que se manifiesta clínicamente como insuficiencia hepática aguda grave (IHAG).
Se eliminan por la bilis (al menos el 60% de la toxina ingerida) y retornan al hígado por la circulación enterohepática durante unas 24 a 48 horas (figura 1). El resto se eliminan fundamentalmente por la orina.
El daño celular se manifiesta no sólo a nivel hepático sino en otros tejidos con alta producción de proteínas como el tejido renal, y existen evidencias que apoyan una posible neurotoxicidad con episodios convulsivos, confusión, delirio y coma. Pueden lesionar también el páncreas, la sangre y los testículos. El daño se establecerá por este orden cronológico: mucosa intestinal, hepatocitos y túbulo proximal renal, siendo la lesión crítica la necrosis hepática.
Se describen cuatro fases típicas.
La expresividad de esta última fase es variable, lo que hace posible observar intoxicados que presentan un cuadro de afectación más leve, con signos menores de insuficiencia hepática y recuperación posterior, que podría atribuirse a la cantidad de toxina ingerida (especie, tamaño y número de ejemplares) o a la precocidad en la instauración del tratamiento.
En el diagnóstico se puede utilizar enzimoinmunoanálisis para detectar amatoxinas en orina o aspirado gástrico, teniendo en cuenta que 48 horas después de la ingestión perdería fiabilidad para descartar el envenenamiento. Esta técnica sólo está disponible en centros especializados y es muy sensible pero poco específica. No hay falsos negativos (la detección de la toxina confirma el diagnóstico en las primeras 48 horas post-ingesta) pero puede haber falsos positivos que no desarrollen hepatotoxicidad ya que su valor no se correlaciona con la extensión del daño hepático (ha habido buenas evoluciones a pesar de un pronóstico analítico sombrío).
Está condicionado por la fase clínica en el momento del diagnóstico y la expresividad del cuadro. Se fundamenta en medidas de soporte más que en un tratamiento farmacológico específico, ya que no existe antídoto. Teniendo en cuenta que la intoxicación por amatoxinas no es la más frecuente, pero sí la más grave, ante la sospecha se debe iniciar el tratamiento sin esperar la confirmación diagnóstica. El esquema propuesto es el siguiente:
1. Descontaminación digestiva en el plazo de 6 horas postingestión, con el objetivo de disminuir la absorción y reabsorción de toxinas (circulación enterohepática). Se colocará una sonda nasogástrica, o mejor nasoduodenal, con aspiración continua y dosis de 20-50 gramos de carbón activado cada 2-4 horas durante 72 horas. Si el paciente no tiene diarreas espontáneas, añadir como catártico sulfato magnésico (15-20 g/4 h durante 36-48 horas).
2. Reposición y soporte hidroelectrolítico para corregir la deshidratación, las posibles alteraciones hidroelectrolíticas y el equilibrio acido-base. Colocar catéter venoso central. Iniciar la administración de vitamina K por vía parenteral (10 mg/día i.v.) Controles de pH y monitorización de los parámetros de función hepática y renal.
3. Aumentar la eliminación de toxinas. Mediante una pauta de diuresis forzada neutra (perfusión de 500 ml de suero glucosalino con 10-20 mEq de ClK cada 3 horas, modificable según el grado de deshidratación y diselectrolitemia). Puede añadirse furosemida con el objetivo de conseguir una diuresis de 200 ml/hora en las primeras 36-48 horas con lo que se logra eliminar el 60-80% de la amanitina en las primeras 2 horas.
4. Bloquear la entrada de toxinas en el hepatocito. Puede conseguirse con penicilina y silibinina.
Silibinina: bolo de 5 mg/kg en 1 hora, para continuar con perfusión diaria de 20 mg/kg durante 3 días. Penicilina G sódica: 500.000 UI/kg/día en perfusión continua o dosis equivalente cada 4 horas, durante 3 días. Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal. La penicilina se recomienda cuando no se dispone de silibinina, pero se pueden administrar simultáneamente.
El posible mecanismo de acción de la penicilina G se basa en que desplaza a la amanitina de su unión a las proteínas plasmáticas, permitiendo su eliminación renal. La silibinina es la preparación hidrosoluble de la silimarina (una flavolignona que se extrae de la leche del cardo Silybum marianum) que actúa interrumpiendo la circulación enterohepática de la amanitina; inhibe la unión de la amanitina y la faloidina a la membrana del hepatocito y compite con la amanitina por el transporte transmembrana impidiendo la penetración de la amanitina en el interior de las células. Otras sustancias, como el ácido tióctico, no han demostrado beneficio.
5. Protección hepática con N-acetil-cisteina (NAC). La NAC (un fármaco donador de glutatión), es el antídoto específico de la intoxicación por paracetamol cuyo uso en la hepatoxicidad por setas se asienta en diversos trabajos publicados. El estudio de Kawaji A et al (1990) mostró que la incubación con extractos de Amanita reduce el contenido de glutatión de hepatocitos en cultivo y que, precisamente uno de los efectos del tratamiento con NAC, es restaurar estos valores. La eficacia del antídoto en la IHAG (de otras causas no debidas a sobredosis de paracetamol) se basa en el estudio de Harrison et al (1991), en el que se demostró que la NAC mejoraba el aporte y consumo de oxígeno, además de la presión arterial media y el gasto cardíaco. El trabajo de Montanini et al (1999), acerca del uso de la NAC en la intoxicación por Amanita phalloides, con diversos grados de gravedad, incluía en el tratamiento, además de este fármaco, la hemodiafiltración con carbón activado y penicilina G a dosis altas, por lo es difícil atribuir a la NAC la aparente mejor evolución que describen en sus 11 casos. Un ensayo clínico multicéntrico (Ganzert M et al, 2005) realizado en EE.UU. con 173 pacientes, demostró una mejoría significativa en la mortalidad sin necesidad de trasplante hepático urgente, en los casos de IHAG (debido a causas distintas del paracetamol) tratados con NAC en comparación con placebo. Ello ocurrió únicamente en los casos con encefalopatía hepática poco profunda (grados I-II), pero no así en casos más avanzados (encefalopatía grados III-IV). En resumen, aunque no existe un consenso general, los datos referenciados y el perfil de seguridad de la NAC han hecho que su administración en la intoxicación por A. Phalloides sea un práctica habitual en muchos centros (Karlson-Stiber C et al, 2003).
La pauta de dosificación es la siguiente:
Debemos señalar el potencial alargamiento del tiempo de protombina (TP) provocado por la administración de la NAC, efecto apenas conocido (en la reciente revisión de Stravitz RT et al, 2008, no se menciona), lo que podría llevar a interpretaciones erróneas del TP para indicar trasplante hepático urgente, dado que la razón normalizada internacional (INR) figura en la mayoría de las evaluaciones para establecer esta indicación. Como señalan Fernández de Larrea et al (Med Clin 2008; 131: 717-8), para la correcta evaluación del TP se considera indispensable evitar medidas extrínsecas que puedan modificar su valoración, como por ejemplo, la administración de plasma fresco y la reducción del TP que puede provocar la administración de NAC.
6. Técnicas de depuración extracorpórea. Las amanitinas, principalmente la alfa-amanitina, son toxinas termoestables fácilmente dializables (péptidos de 900 Da), hidrosolubles y con baja unión a las proteínas plasmáticas. La decisión de emplear métodos de detoxificación no debe estar basada en las concentraciones séricas de la toxina, ya que éstas no se correlacionan con la gravedad de la intoxicación. Otro factor limitante puede ser el tiempo, ya que los pacientes suelen acudir tardíamente, cuando ya aparecen las manifestaciones clínicas de la intoxicación.
Se han comunicado algunos casos con resultados favorables utilizando la hemoperfusión (HP) con cartuchos de carbón activado, el recambio plasmático (RP) y la diálisis de albúmina o molecular absorbent recycling system (MARS). El RP tiene la ventaja, sobre la hemodiálisis, de eliminar de la circulación sistémica las toxinas ligadas a proteínas junto con factores inmunomoduladores y metabolitos tóxicos endógenos que se producen como consecuencia del daño celular inducido por la alfa-amanitina, lo cual es probablemente más acentuado con el MARS. El resultado del RP convencional mejora cuando se realiza en las primeras 36 horas tras la ingesta, aunque también es útil en fases posteriores, especialmente en casos de fracaso hepático.
El MARS consiste en un sistema estándar de HD o de hemofiltración veno-venosa continua al que se adapta un circuito intermedio con albúmina humana a concentraciones del 10-20%, combinado con una membrana de alta selectividad. Este sistema permite la detoxificación selectiva, tanto de productos tóxicos ligados a la albúmina como de sustancias hidrosolubles (urea, creatinina, mercaptanos, indoles, fenoles, bilirrubina, etc.), lo que supone un soporte adicional a la función hepática. Además, hay que destacar que el MARS presenta una gran biocompatibilidad y escasos efectos adversos, a diferencia de otras técnicas de aféresis.
Se han comunicado varios casos de intoxicación por Amanita phalloides tratados con MARS en fases tardías con buenos resultados, por lo que debe considerarse ya que reúne la eficacia de la HD convencional (con la capacidad de eliminar la toxina en las fases precoces de la intoxicación), la eliminación de toxinas ligadas a proteínas y mediadores inflamatorios e inmunológicos asociados al daño hepático, en fases más tardías. Este soporte podría permitir, en algunos pacientes, la recuperación completa de la función hepática y evitar de este modo el trasplante hepático.
7.Trasplante hepático ortotópico (TH). Si tras 2-3 días se prevé una mala evolución, se planteará el trasplante hepático, que debe reservarse a los pacientes en los que aparezca un fallo hepático fulminante (FHF), dado el mal pronóstico y la práctica nula recuperación con tratamiento médico convencional una vez llegada esta situación.
Los criterios propuestos por el hospital King's College para la selección de pacientes con FHF no provocado por paracetamol, son:
International Normalized Ratio (INR) mayor de 7,5 o tres de los siguientes criterios:
Dos trabajos publicados recientemente sugieren que no deberían usarse nunca los criterios empleados en la IHAG de otras etiologías. En el año 2005, un estudio alemán (Ganzert M et al, 2005) indicaba que el TH debería basarse en la tasa de protombina (TP) y en la creatinina plasmática entre los días 3-10 postingesta, mientras que un estudio francés (Escudié L et al, 2007) se basa igualmente en la TP (inferior al 10% después del cuarto día de la ingesta) y un intervalo ingesta-diarrea inferior a 8 horas. Como puede observarse, la TP está presente en ambos estudios.
Recomendaciones y conclusión. La insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) tras una intoxicación por setas es infrecuente en nuestro medio, pero tiene una elevada morbilidad y mortalidad si no se instauran precozmente las medidas terapéuticas adecuadas. El desarrollo de técnicas de depuración extracorpórea, fundamentalmente el MARS, es un importante avance en el tratamiento de estos pacientes, tanto en fases precoces como tardías de la intoxicación.