Puntos claveEl paracetamol es uno de los fármacos más consumidos por la población. A dosis farmacológicas es razonablemente seguro, pero en intoxicaciones (generalmente en adultos con intencionalidad suicida y, en menor medida, como sobredosificación involuntaria) es potencialmente muy grave, especialmente en individuos de alto riesgo, que desarrollan una hepatitis tóxica aguda con insuficiencia hepatocelular grave, que puede conducir a la muerte. A pesar de todo, el pronóstico ha cambiado radicalmente en los últimos años al disponer de un antídoto específico (N-acetil-cisteína).
Las manifestaciones clínicas se presentan en 4 fases, si el paciente no recibe tratamiento.
Entre 0-24 horas post-ingesta. El paciente está generalmente asintomático aunque puede haber presentado epigastralgia, náuseas y vómitos. La biología hepática es normal, pero a veces se observan descensos del tiempo de protombina (sin aumento de transaminasas), que no indica necesariamente afectación hepática. Aquí pueden ser signos de mal pronóstico, en cuanto a la aparición de hepatotoxicidad, el dolor espontáneo en hipocondrio derecho y la trombocitopenia (el mecanismo de esta última se ha relacionado con un efecto tóxico directo sobre las plaquetas).
Entre 24 horas-48 horas post-ingesta. El paciente puede presentar subictericia por colostasis. Se detecta como primera alteración un aumento de transaminasas (GPT y GOT) a la que puede seguir una disminución del tiempo de protombina y de antitrombina III. Descensos del Quick inferiores al 20% y refractarios al uso de la vitamina K, se consideran de mal pronóstico.
Entre 48-96 horas post-ingesta. Se hace evidente la insuficiencia hepática (los cambios histológicos hepáticos afectan preferentemente a la zona III, centrolobulillar, que es la de mayor concentración de CYP2E1), con encefalopatía, hipoglucemia y coagulopatía. En esta fase puede aparecer también insuficiencia renal aguda por necrosis tubular.
El paciente puede fallecer en coma hepático y shock, si no se practica un trasplante hepático, o bien se recupera sin secuelas en una semana.
Existen presentaciones atípicas e inusuales en la intoxicación aguda y en ausencia de daño hepático, como son el fracaso renal agudo y el coma, alteraciones hemodinámicas severas o acidosis metabólica, que están descritas pormenorizadamente en los casos clínicos del Anexo I.
Se consideran dosis tóxicas 140 mg/Kg en el niño, 125 mg/Kg en el adulto sin factores de riesgo, y 100 mg/Kg en adultos que si presentan factores de riesgo, principalmente alcoholismo crónico, enfermedad hepática, desnutrición e inducción enzimática. Como la dosis ingerida no siempre es bien precisable y la dosis absorbida puede haber sido errática (vómitos espontáneos, lavado gástrico, etc.), es mucho más fiable en el momento de decidir el uso del antídoto la práctica de una paracetamolemia siempre y cuando podamos precisar el intervalo transcurrido entre la ingesta y la determinación analítica.
El riesgo de hepatotoxicidad en caso de ingestas en dosis única y con intervalo de tiempo conocido, se ha evaluado mediante este nomograma, pero como el cálculo con la figura clásica puede entrañar dificultades (y además es poco probable que esté disponible en el momento de la consulta), de acuerdo con otros autores, proponemos una variante basada en la paracetamolemia directamente medida en el laboratorio, incorporando también los factores de riesgo de hepatotoxicidad.
Se exponen en tablas 1 y 2. La extracción de sangre para evaluación pronóstica y terapéutica debe hacerse SÓLO entre las 4 horas y las 24 horas post-ingesta, para asegurarnos haber superado las 4 horas del tiempo de distribución del fármaco (fase alfa) y estar en fase de eliminación. No es necesario repetir posteriormente otra determinación (a modo de control), ya que la terapéutica está guiada por el nivel inicial obtenido.
| Tabla 1. Nomograma de Rumack "100" para decidir el uso de la NAC en pacientes con factores de riesgo. Factores de riesgo de hepatotoxicidad: A) Alcohólismo crónico (considere que algunos pacientes alcohólicos crónicos, son capaces de desarrollar hepatotoxicidad con dosis terapéuticas de paracetamol de 3-4 g /día durante varios días); B) Enfermedad hepática; C) Consumidores de fármacos inductores hepáticos (isoniazida, barbitúricos, anticonvulsivantes); D) Desnutrición de cualquier origen; E) portadores de HOMOCISTINURIA o con síndrome de GILBERT. | |
| Tiempo desde ingesta | Administrar NAC si la paracetanolemia es |
|---|---|
| 4 horas | > 100 mcg/ml |
| 6 horas | > 80 mcg/ml |
| 8 horas | > 60 mcg/ml |
| 10 horas | > 40 mcg/ml |
| 12 horas | > 25 mcg/ml |
| 14 horas | > 15 mcg/ml |
| 16 horas (*) | > 8 mcg/ml |
| 18 horas | > 6 mcg/ml |
| 20 horas | > 5 mcg/ml |
| 22 horas | > 4 mcg/ml |
| 24 horas | > 3 mcg/ml |
| Tabla 2. Nomograma de Rumack "150" para decidir el uso de la NAC en pacientes sin factores de riesgo. | |
| Tiempo desde ingesta | Administrar NAC si la paracetanolemia es |
|---|---|
| 4 horas | > 150 mcg/ml |
| 6 horas | > 100 mcg/ml |
| 8 horas | > 80 mcg/ml |
| 10 horas | > 50 mcg/ml |
| 12 horas | > 30 mcg/ml |
| 14 horas | > 20 mcg/ml |
| 16 horas | > 10 mcg/ml |
| 18 horas (*) | > 7 mcg/ml |
| 20 horas | > 6 mcg/ml |
| 22 horas | > 5 mcg/ml |
| 24 horas | > 4 mcg/ml |
(*) Nota sobre falsos negativos. Como el límite inferior de sensibilidad del método en algunos laboratorios es de 10 mcg/ml, una paracetanolemia “negativa” con un intervalo de tiempo superior a 16 horas puede no ser valorable, por lo que SI LA DOSIS INGERIDA ES TÓXICA EL PACIENTE DEBE SER TRATADO CON NAC.
Con un intervalo de tiempo desde la ingesta superior a 24 horas, sólo estaría indicado tratar con NAC si el paciente presenta alteraciones biológicas hepáticas.
Se basa en medidas de soporte, descontaminación digestiva (DD) y administración del antídoto. En Urgencias, la descontaminación digestiva (DD) es una técnica prioritaria, dado que el paciente suele estar consciente. Lavado gástrico y carbón activado por vía oral para minimizar la absorción del tóxico (dosis mínima, 25 g en el adulto), dentro de las primeras 2 - 4 horas post-ingesta.
En cuanto al número de dosis de carbón activado a administrar, hay autores que proponen administrar más dosis en función de la cantidad de paracetamol ingerida (en ingestas superiores a 250 mg/Kg, administre una segunda dosis), pero no hay evidencia de que la administración de múltiples dosis mejoren el pronóstico. En la intoxicación accidental en edad pediátrica, dado que con frecuencia el niño es llevado a urgencias con premura (a menudo antes de 1 h), debe administrarse, preferentemente, un emético (jarabe de ipecacuana).
El antídoto específico N-Acetil-Cisteína o NAC (FluimucilR), es un precursor del glutatión hepático, al que repleciona, para así poder combinarse con los metabolitos tóxicos e inactivarlos, además de actuar favorablemente sobre la hepatotoxicidad por mecanismos inespecíficos. En los centros en los que no se puedan determinar las concentraciones plasmáticas de paracetamol, la indicación del antídoto se realiza basándose en que el paciente ha ingerido una dosis tóxica y en la probabilidad de desarrollo de hepatotoxicidad
Si puede determinar paracetamolemia, establezca la indicación en función de la misma en combinación con los factores de riesgo (nomogramas de las tablas 1 y 2). El antídoto es efectivo al 100% si se administra durante las primeras 10 horas por lo que puede esperar este tiempo para conocer los resultados analíticos y decidir el inicio de esta terapéutica. Si por el motivo que sea ya la ha iniciado y luego observa (por el nomograma) que es innecesario, proceda a retirarla. En resumen, considere siempre este axioma: "como el tratamiento con NAC es bastante inocuo y el riesgo de una hepatitis tóxica muy grave, es importante que, si después de valorar al paciente, considerar los factores de riesgo y cotejar la paracetamolemia con el nomograma, existe una duda razonable sobre si administrar o no el antídoto, la duda se resuelve SIEMPRE administrándolo".
Se requieren con ella, al menos, 21 horas de tratamiento. La farmacia hospitalaria debe disponer, para simplificar la dosificación, de ampollas de 3 ml conteniendo cada una 300 mg de NAC y ampollas de 10 ml con 2 g de NAC (anteriormente, para darle el bolo inicial a un individuo de 70 Kg, se necesitaban 35 ampollas mientras que ahora se necesitan sólo 6).
Hay presentaciones orales de la NAC pero la cantidad de sobres a administrar es tan grande que no hacen recomendable esta vía de administración, además de que el carbón activado puede absorberla, si se utilizan conjuntamente. Se aconseja pues la administración de NAC i.v., porque no dificulta las medidas de vaciado gástrico ni la administración de carbón activado.
La NAC se considera un fármaco seguro, con relativamente pocos efectos secundarios, pero con su administración i.v. se han descrito reacciones anafilactoides (rash cutáneo, prurito, sensación de calor, cefalea, hipotensión, etc.) y con menor frecuencia sistémica (náuseas, broncospasmo y angioedema), pero que, en ninguno de los casos descritos, ha supuesto un riesgo vital. Ello ocurre, casi siempre, por la dosis administrada y la velocidad de administración y por ello las diversas pautas de administración intravenosa de la NAC duran al menos 21 horas. En la actualidad, se recomienda que el bolo inicial se administre en un tiempo nunca inferior a 2 horas. Si a pesar de esta precaución, aparece una reacción anafilactoide, suspenda temporalmente la administración de NAC, administre un antihistamínico iv y corticoides y continúe la administración más lenta. Con estas medidas, en el 99,9% de los casos podrá continuar el tratamiento antidótico.
El paciente que precisa tratamiento con NAC, recibirá sistemáticamente hidratación parenteral, vitamina K i.v. (ello permitirá valorar mejor un descenso del tiempo de protrombina). Se vigilará la evolución de la función renal.
Deben ingresar en la UCI aquellos pacientes que estén en situación de hepatitis tóxica o con insuficiencia hepatocelular. En este caso se debe CONTINUAR con NAC: 150 mg/Kg/24 horas, en infusión continua con suero glucosado al 5% todo el tiempo que sea necesario, es decir, hasta constatar signos biológicos de mejoría evidente (habitualmente en dos o tres días más), o hasta que se practique el trasplante hepático. Como se ha comentado el antídoto puede ser también eficaz incluso si ya se ha establecido la lesión hepática, independientemente de la dosis afirmada, los niveles de paracetamol o el tiempo transcurrido desde la ingesta.
No está indicada la diuresis forzada ni la depuración renal o extrarrenal.
Esta posibilidad debe comenzar a establecerse en todos los pacientes en la 3ª fase clínica. En general, se considera que los intoxicados que presentan encefalopatía severa, desarrollan acidosis metabólica (pH < 7.30) a pesar de un adecuado soporte hemodinámico, tienen un INR>7, y fracaso renal (creatinina superior a 3.4 mg/dL), son candidatos a trasplante hepático. Como la mayoría de intoxicaciones por paracetamol son voluntarias, debe realizar una valoración psiquiátrica de las ingestas graves ANTES de que el paciente se ponga encefalopático o entre en coma, porque este dictamen puede ser importante al valorar un candidato a transplante hepático.
Se indicará, si procede, el tratamiento con NAC en una intoxicada en periodo de gestación (ya que el paracetamol ingerido atraviesa la barrera hematoencefálica y puede ser hepatotóxico para el feto). La NAC no posee riesgo teratógeno, por lo que la intoxicación por PCT no justifica un aborto terapéutico.
En estas circunstancias sólo estaría indicado tratar con NAC si el paciente presenta alteraciones biológicas hepáticas.
El momento exacto en que se ha producido la ingesta de paracetamol no siempre es conocido, ya sea porque el paciente está estuporoso (si ha ingerido también psicofármacos), porque tiene un deterioro cognitivo (Alzheimer), porque no lo sabe (niño) o, simplemente, porque se niega a facilitar esta información. Y si no se conoce la hora de ingesta, no se puede emplear el nomograma. La concentración plasmática del fármaco obtenida a través de una muestra puntual, nos aportará entonces una información diagnóstica, sin duda importante, pero que sólo permitirá una aproximación pronóstica en los casos de valores muy altos (> 200 µg/ml) o francamente bajos (< 10 µg/ml). Cuando el intervalo entre ingesta y análisis es totalmente imprecisable, puede ser útil el algoritmo de la tabla 2 .
Corresponde a un paciente que ha ingerido dosis fraccionadas de paracetamol (por ejemplo, 1-2 gramos cada 3-4 horas, durante 24-48 horas), por una cefalea, odontalgia u otro motivo. Aunque no lo parezca, estos pacientes pueden desarrollar también un cuadro clínico grave.
Diagrama
La estimación de la vida media del paracetamol (t ½) ha sido propuesta por Barceló y Castanyer, bajo las siguientes premisas: a) sabemos que con dosis terapéuticas es de unas 2 h; b) la t 1/2 se prolonga en sobredosis y si alcanza valores > 4 h, el riesgo de hepatotoxicidad es elevado Para calcular la t 1/2 hay que disponer, como mínimo, de 2 determinaciones separadas por un período de tiempo conocido. Primera determinación al ingreso (T 0 h) y otra a las 2 h de éste (T 2 h). Si el cociente entre la primera y la segunda determinaciones da un resultado > o igual a 1,4, indicará una t 1/2 < 4 h. Si el cociente es < 1,4, indicará una t 1/2 > 4 h y, por lo tanto, probabilidad de daño hepático (tabla 3).
Cálculos
| Tabla 3. Procedimiento para estimar la vida media. El mayor inconveniente del método es que el desconocimiento de la hora de ingesta implica también el de saber si el tóxico ya está en fase de eliminación, que es premisa indispensable para determinar la t 1/2. Si la segunda determinación fuese igual o mayor que la primera, indicaría que la absorción aún no se había completado en la muestra T 0 h del ingreso. | |
| Resultados | Interpretación |
|---|---|
| Cociente < ó = 1,4: t ½ > 4 horas | Alto riesgo de toxicidad hepática |
| Cociente > 1,4: t ½ < 4 horas | Bajo riesgo de toxicidad hepática |
En consecuencia con lo expuesto, se propone completar los algoritmos clásicos de uso clínico rutinario con tiempo desde la ingesta conocido con la estimación de la semivida de eliminación, valoración de las muestras tanto de sangre como de orina obtenidas en los tiempos < 4 h pero > 2 h, y en los casos de posible intoxicación con intervalo desconocido, valorar la determinación cualitativa en orina como prueba de cribado.
El paracetamol (PCT) es un medicamento ampliamente utilizado como analgésico y antitérmico, tanto en adultos como en niños, por un mecanismo de inhibición de la síntesis de prostaglandinas y control sobre el centro termorregulador del hipotálamo. Tiene múltiples nombres comerciales (Gelocatil®, Termalgin®, Apiretal®, Dolgesic®, Efferalgán®, etc.), en presentaciones que varían entre 250 y 1.000 mg por comprimido. Se trata de un ácido débil, con un pKa de 9,5 debido a su grupo hidroxilo aromático, lo que garantiza una absorción digestiva rápida en el intestino delgado, y se acepta una vida media de absorción < 30 min, consiguiendo concentraciones pico en plasma y efecto clínico entre 0,5-2 h después de una dosis administrada por vía oral. La presencia de alimentos puede producir un retardo en la absorción. El volumen de distribución es 0,9-1 l/kg, y la unión a proteínas transportadoras es insignificante. Se metaboliza en el hígado en un 90% mediante conjugación de su grupo p-hidroxilo con sulfatos y ácido glucurónico. En adultos, la vía de conjugación principal es la glucuronización, mientras que en niños hasta 12 años es la sulfatación. Las formas conjugadas, finalmente, se eliminan por la orina. Un 5% del paracetamol se elimina directamente por vía renal. El 5% restante es convertido en metabolito activo por el sistema de oxidación del citocromo P450 (subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 ) que se encuentra presente en las células hepáticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ) , producto altamente electrofílico. A dosis terapéuticas de paracetamol, este metabolito tóxico se elimina mediante conjugación con glutatión reducido (GSH) y posterior eliminación por orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico. En el paciente intoxicado, la cantidad de metabolito tóxico se ve incrementada. Cuando el aumento es lo suficientemente importante como para disminuir los depósitos de GSH en un 70% o más, los hepatocitos quedan muy expuestos a sufrir lesión oxidativa, produciéndose enlaces covalentes entre el tóxico y las proteínas de la célula, y produciendo finalmente necrosis hepatocelular (figura 1).
Figura 1
A dosis farmacológicas, el comportamiento cinético es de primer orden y la semivida de eliminación vida media es de unas 2 h, y se alarga en niños (110-150 minutos), ancianos y pacientes con disfunción hepática.
Hay importantes diferencias interindividuales en los procesos de absorción, capacidad de glucuronación y sulfatación, metabolismo del P450, metabolismo de la GSH, estado nutricional, y uso concomitante de alcohol, que pueden influir en la toxicidad por paracetamol. Así, por ejemplo, el citocromo P450 puede ser inducido por otros medicamentos (fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, rifampicina) o por consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de NAPBQ. De todos modos, el efecto del alcohol, agudo o crónico, suscita mucha controversia. Por otro lado, períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol. Finalmente, los polimorfismos que hay en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.