Según la documentación revisada, no parece estar claro el papel de la secuenciación prenatal del exoma en fetos con restricción del crecimiento intrauterino (o crecimiento intrauterino restringido [CIR]). No obstante, podría plantearse su estudio en aquellos casos en los que los test genéticos convencionales (cariotipo o microarray) no sean diagnósticos, sobre todo si presentan acortamiento de huesos largos.
El sumario de evidencia (SE) de DynaMed sobre los cuidados prenatales(1) explica que la secuenciación prenatal del exoma permite el diagnóstico molecular rápido de la etiología monogénica en fetos con anomalías estructurales que han sido detectadas en la ecografía prenatal. Señala, como posibles ventajas de esta técnica, que podría permitir asesoramiento prenatal y neonatal, ayudar en la toma de decisiones y el tratamiento e, incluso, ampliar las opciones reproductivas en embarazos posteriores.
Por su parte, el SE de UpTodate sobre la evaluación del CIR(2) comenta que el uso apropiado de la secuenciación genómica y del exoma en los CIR sin anomalías anatómicas está en investigación y añade que resultan métodos prometedores en aquellos casos en los que el microarray cromosómico no es diagnóstico.
La guía de práctica clínica de la Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada sobre el cribado neonatal de anomalías cromosómicas(3) recomienda (recomendación fuerte, evidencia alta*) que se utilice la secuenciación genómica o del exoma en aquellos fetos con anomalías estructurales (no un marcador impreciso) identificadas en la ecografía del primer-segundo trimestre cuando la detección rápida de aneuploidía sea normal o no concluyente. Añade que el papel diagnóstico de la secuenciación genómica o del exoma está evolucionando rápidamente y los clínicos deberían estar al tanto de esta tecnología para poder ofrecer información y consejo a los pacientes.
Un documento de posicionamiento de la International Society for Prenatal Diagnosis, de 2022, sobre la secuenciación amplia del genoma(4) (secuenciación genómica y secuenciación del exoma) para el diagnóstico prenatal comentaba que la información disponible no era suficiente para poder hacer recomendaciones sobre qué anomalías justificaban la realización esta secuenciación masiva.
Este posicionamiento consideraba que la secuenciación prenatal era beneficiosa en los siguientes casos:
- Fetos con una anomalía mayor o anomalías de múltiples sistemas cuando
- no se encuentra un diagnóstico genético tras el microarray cromosómico pero la revisión por parte de un experto en genética clínica considera que el fenotipo sugiere una posible etiología genética;
- el patrón de anomalías múltiples sugiere firmemente un trastorno monogénico y no se dispone de pruebas genéticas previas; en estos casos, dado que la secuenciación prenatal del exoma no estaba validada para detectar todas las variantes del número de copias, el microarray genético debía realizarse antes o al mismo tiempo que la secuenciación del exoma.
- Feto o hijo previo (del padre o de la madre) sin diagnóstico con una anomalía mayor o anomalías de múltiples sistemas y
- feto actual con anomalías similares y no hay diagnóstico genético tras el estudio del cariotipo o el microarray cromosómico en este feto o el embarazo previo;
- si no es posible analizar muestras fetales (de fetos actuales o previos), se considera apropiado ofrecer secuenciación a ambos padres biológicos “para buscar la condición de portadores compartidos de mutaciones autosómicas recesivas que podrían explicar el fenotipo fetal”.
- La evidencia disponible no sustenta el uso rutinario de estas pruebas en muestras fetales obtenidos mediante procedimientos invasivos salvo en caso de anomalías fetales. Una excepción podría ser en caso de antecedentes de una afección genética grave recurrente de inicio en la infancia sin fenotipo prenatal en hijos anteriores a los que no se realizó una evaluación genética.
En nuestro contexto sanitario, un documento de consenso sobre los estudios genéticos en el diagnóstico prenatal(5), de las sociedades científicas nacionales de Medicina de Laboratorio, mencionaba que, debido a la ausencia de datos y estudios de validación, no se recomendaba la secuenciación masiva en el diagnóstico prenatal invasivo fuera de ensayos clínicos y que no había recomendaciones específicas de su uso en diagnóstico prenatal. Consideraba que la secuenciación del exoma podría plantearse en fetos con múltiples anomalías, o en casos de fenotipos fetales recurrentes en los que no se había llegado a un diagnóstico con los test genéticos convencionales (cariotipo o microarray). Entre las limitaciones de la secuenciación masiva el documento señalaba, entre otras, la ansiedad y dificultad en la toma de decisiones en los casos de detección de variantes de significado incierto y el escaso conocimiento de las correlaciones genotipo-fenotipo.
Dos revisiones sistemáticas (RS), citadas por los SE de DynaMed(1) y UpToDate(2), han evaluado el papel de la secuenciación del exoma en fetos con CIR:
La primera RS, sobre el papel de la secuenciación del exoma en los fetos con CIR o con acortamiento de huesos largos(6), considera que el acortamiento de los huesos largos podría ser la indicación para la realización de la secuenciación prenatal del exoma, pero es necesaria más información para poder establecer recomendaciones en el caso del CIR aislado con insuficiencia placentaria. La revisión encuentra que el incremento de la capacidad diagnóstica de la secuenciación prenatal del exoma sobre el cariotipo estándar o el análisis del microarray es limitado en los fetos con CIR aislado, moderado en CIR con anomalías multisistémicas y en acortamiento aislado de huesos largos y que presenta gran rendimiento en el caso de acortamiento de huesos largos asociado a otras alteraciones esqueléticas. El incremento del rendimiento diagnóstico fue del 4% en los casos de CIR aislado (7 diagnósticos en 70 casos con secuenciación del exoma versus 4 diagnósticos en 70 casos con cariotipo/microarray estándar; diferencia de riesgo agrupada 0,04, intervalo de confianza [IC] del 95 % de -0,05 a 0,12). La revisión incluyó 19 estudios con 452 casos: 71 CIR aislados, 45 CIR asociados a otras anomalías, 84 acortamiento de hueso largo aislado y 252 acortamiento de hueso largo asociado a otras anomalías.
La segunda RS más específica, se enfocó en el rendimiento diagnóstico de la secuenciación del exoma en el CIR aislado(7). Se identificaron 8 estudios con 146 fetos, la mayoría estudiados antes de la semana 32 de embarazo. Se logró identificar una variante patogénica posible causante del fenotipo en 17 fetos, lo que resultó en un incremento diagnóstico (sobre el cariotipo y el microarray) del 12% (IC del 95% 7-18%).
De publicación posterior a la búsqueda realizada para estas RS se ha identificado 2 estudios primarios:
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Un estudio retrospectivo(8) realizado en China en el que se incluyeron 135 fetos con CIR y microarray normal (39 con acortamiento de huesos largos y 96 sin acortamiento). La secuenciación del exoma identificó variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 16 de los 135 fetos (13 con acortamiento de huesos largos y 3 sin acortamiento). Los autores consideran que aún son escasos los datos sobre el rendimiento de la secuenciación del exoma en los CIR aislados.
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Otro estudio retrospectivo(9), también chino, evaluó la secuenciación del exoma en 512 fetos de 13-33 semanas con anomalías estructurales detectadas en la ecografía. La secuenciación del exoma resultó diagnóstica en 2 de los 46 fetos con CIR.
*Basado en sistema GRADE.
