[El tratamiento tópico (habitualmente con imiquimod) de la lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL por sus siglas en inglés) vulvar* es una alternativa aceptable a los tratamientos ablativos en pacientes seleccionadas sin datos ni sospecha de cáncer invasivo: en las no se puede realizar un tratamiento escisional o que tienen afectación de uretra, ano o clítoris. El imiquimod tópico suele ser la primera línea de tratamiento en caso de HSIL de vulva recurrente(1).]
[*También conocida como neoplasia vulvar intraepitelial de tipo habitual* (uVIN por sus siglas en inglés), neoplasia vulvar intraepitelial (VIN por sus siglas en inglés) de alto grado o VIN 2/3.]
Una revisión sistemática Cochrane de 2016(2) (búsqueda bibliográfica hasta septiembre de 2015) que trató de evaluar la efectividad y seguridad de los tratamientos médicos y quirúrgicos de la uVIN, revisó, entre otros, el papel del cidofovir en esta patología. La revisión explicaba que pocos estudios habían evaluado la eficacia de este agente en la VIN (Tristram 2005(3)**) y que, posteriormente, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 2 (Tristram 2014(4)) había comparado cidofovir frente a imiquimod.
El ECA publicado en 2014 fue un estudio abierto, multicéntrico, que se realizó en 32 centros de Reino Unido. Incluyó 180 participantes en los que se evaluó gel de cidofovir al 1% (n= 89) frente a una crema de imiquimod al 5% (n= 91) aplicados 3 noches a la semana durante 24 semanas. Los autores de la revisión consideraron la mayor parte de la evidencia obtenida sobre cidofovir de calidad moderada, principalmente por imprecisión.
En el momento de la redacción de esta publicación de 2014 el seguimiento de todos los sujetos aún no se había completado, pero los resultados a los 6 meses de la aleatorización sugerían que los efectos de ambos fármacos eran similares:
- no se observó diferencia en la respuesta global de imiquimod y cidofovir (riesgo relativo [RR] 0,92, intervalo de confianza [IC] del 95% 0,73-1,18) ni tampoco en la respuesta completa o parcial;
- la respuesta completa confirmada histológicamente fue 45% (42/91) y 46% (41/89) (RR 1,00, IC del 95% 0,73-1,37), respectivamente.
La cefalea, el cansancio y la discontinuación del tratamiento fueron ligeramente mayores con imiquimod que con cidofovir. No hubo diferencias en cuanto a eventos adversos severos, dolor vulvar, prurito, erosión o reacción cutánea.
Pocas pacientes eran inmunodeprimidas por lo que los datos no permitieron conocer su efecto en esta subpoblación.
Los autores de la revisión concluían que un tratamiento tópico de 16 semanas con imiquimod o cidofovir podría ser efectivo en el manejo de la uVIN, y que ambos parecían ser tratamientos bien tolerados. Sin embargo, también destacaban que en ese momento se desconocía si el efecto se mantendría a largo plazo y que tampoco se disponía de evidencia que comparara los tratamientos médicos con los quirúrgicos.
En 2018(5) se publicaron los resultados a largo plazo de las 41 y 42 pacientes que habían mostrado una respuesta completa al tratamiento con cidofovir e imiquimod a las 24 semanas, sugiriendo los hallazgos que la respuesta en el tiempo podría ser más mantenida con cidofovir que con imiquimod. A los 18 meses (cidofovir vs imiquimod):
- Participantes libres de VIN: 94% (IC del 95% 78,2–98,5) vs 71,6% (IC del 95% 52,0–84,3) [tasas de recurrencia: 6% vs 28,4%].
- El tiempo hasta la aparición de una nueva VIN tendió a ser menor con imiquimod
- El número de eventos adversos definidos en el artículo como de grado 2+ fue similar: 27/41 (66%) vs 24/42 (57%), χ2 = 0,665, P = 0,415),
- No hubo eventos adversos definidos como grado 4+.
La búsqueda realizada no ha identificado otros estudios de interés posteriores a la fecha de la llevada a cabo por Cochrane y la información aportada por los documentos consultados gira en torno a los datos de este ECA(3,4).
El sumario de evidencia (SE) de Dynamed sobre la VIN(6) incluye el cidofovir entre los tratamientos médicos disponibles diferentes al imiquimod, sin hacer recomendaciones respecto a su uso. Comenta que se ha comunicado la efectividad del gel de cidofovir al 1% y la crema 5-fluorouracilo, pero que raramente se usan debido a sus efectos adversos graves y la poca tolerancia mostrada por los pacientes. Y recoge información del ECA de cidofovir frente a imiquimod:
- Según la publicación de 2014(4), "el gel de cidofovir al 1% y la crema de imiquimod al 5% podrían conseguir una tasa de respuesta completa a los siete meses similar en los pacientes con VIN grado 3" (nivel de evidencia 2 de Dynamed#). Destacamos la siguiente información aportada por Dynamed:
- Aunque en el seguimiento 12 pacientes se perdieron o fueron excluidos, se realizó un análisis por intención de tratar.
- Abandonos precoces del tratamiento por intolerancia: 11 % con cidofovir vs 17 % con imiquimod (p no publicada).
- Mantenimiento de la respuesta completa a los 12 meses: 87% con cidofovir vs 78% con imiquimod (p no publicada).
- Según la publicación de 2018(5), "entre los pacientes con VIN 3 respondedores al tratamiento, el gel de cidofovir al 1% podría mejorar ligeramente la respuesta completa a los 18 meses frente a la crema de imiquimod al 5%" (nivel de evidencia 2 de Dynamed#). Dynamed, destaca que se trata de un análisis de subgrupo del estudio de 2014, con intervalos de confianza que incluyen diferencias sin relevancia clínica.
Por su parte, el SE de Uptodate sobre la VIN(1) cita al cidofovir entre los tratamientos en investigación y, apoyándose también en el mismo ECA(4,5), menciona que parece tener una eficacia similar al imiquimod en las HSIL.
También se basan en este ECA(4,7) las recomendaciones sobre cidofovir de una guía de práctica clínica (GPC) británica de 2020 sobre el cáncer de vulva(7) y un documento de consenso europeo de 2022 sobre las lesiones vulvares pre-invasivas(8):
- La GPC indica: “El imiquimod, el cidofovir y la escisión quirúrgica son opciones de tratamiento para VIN de alto grado, todos con tasas de respuesta/recurrencia de ~50 % a los 12 meses posteriores al tratamiento. Sin embargo, cidofovir actualmente no tiene licencia para su uso en la uVIN”(grado de recomendación A#).
- Y el documento de consenso: “Se puede considerar el tratamiento médico (imiquimod o cidofovir) para HSIL vulvar.”
**Estudio piloto que incluyó 12 mujeres con VIN 3: 2 no completaron el seguimiento; 4 tuvieron una remisión completa; 5 presentaron remisión parcial, 2 no respondieron, una presentó mejoría sintomática pero con persistencia histológica de la lesión.
#Consultar niveles de evidencia y grados de recomendación en los documentos.
