La administración de metotrexato (MTX) durante el embarazo se asocia con incremento en la incidencia de abortos y además es un fármaco teratogénico lo cual contraindica su utilización durante el embarazo (en indicaciones no oncológicas)(1). La tasa de malformación después de la exposición intrautero al MTX es desconocida, pero está relacionada con la dosis y su duración; se ha sugerido que la toxicidad por MTX puede ocurrir a partir de 10 mg/semana y el periodo crítico para la teratogenicidad inducida por MTX es de entre 6 y 8 semanas después de la concepción.
En caso de exposición inadvertida al MTX, no se ha encontrado una recomendación específica sobre la actitud a adoptar; en los documentos que hacen mención a este aspecto se sugiere que no es una indicación absoluta para la interrupción del embarazo: la decisión debería basarse en una evaluación cuidadosa del riesgo y tomarse de forma consensuada con la mujer tras informarla del riesgo esperado.
En las mujeres expuestas al MTX que continúan el embarazo se recomienda suplemento de ácido fólico (5 mg/día) a lo largo del embarazo y una monitorización cuidadosa de la gestación para controlar las potenciales anomalías(2).
En un estudio prospectivo observacional de cohortes multicéntrico, la exposición al MTX durante el embarazo aumentó significativamente los abortos espontáneos y el riesgo de defectos congénitos importantes(3). El estudio comparó pacientes con enfermedades reumáticas que tomaron hasta 30 mg/semana de MTX (la dosis media fue de 10 a 15 mg/semana) durante el embarazo temprano (n=188) o dentro de las 12 semanas antes de la concepción (n=136), con mujeres no expuestas emparejadas con la enfermedad (n=459) y mujeres no expuestas sin enfermedad autoinmune (n=1.107). Las mujeres expuestas al MTX durante el embarazo tuvieron una tasa de abortos espontáneos del 42,5 %, comparado con una tasa del 22,5 % en pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a MTX. Se observaron malformaciones congénitas importantes en el 6,6 % de los nacidos vivos de mujeres expuestas a dosis bajas de MTX durante el embarazo; esta tasa fue significativamente más alta que la del grupo de mujeres con exposición antes de la concepción (14,4 % y 3,5 %), la de las mujeres no expuestas emparejadas por la enfermedad (22,5% y 3,6%) y la de las mujeres sin enfermedades autoinmunes (17,3% y 2,9%).
La ficha técnica(4) de uno de los preparados de MTX comercializados en España informa que el MTX es un potente teratógeno para el ser humano, con un mayor riesgo de abortos espontáneos, restricción del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo. Y resume los resultados del estudio de cohortes mencionado arriba(3).
Similar información encontramos en las evaluaciones del fármaco de Micromedex(5) y Lexicomp(6). En la evaluación de Micromedex se hace mención al mismo estudio de cohortes(3) y, de la información que añade, destacamos que:
- El uso de MTX durante el primer trimestre del embarazo se asoció con una mayor incidencia de abortos espontáneos y múltiples resultados adversos del desarrollo, incluidas anomalías del cráneo, dismorfismo facial, anomalías del sistema nervioso central, anomalías de las extremidades y, a veces, anomalías cardíacas y discapacidad intelectual.
- Se ha sugerido que la dosis de MTX necesaria para inducir malformaciones sea superior a 10 mg por semana, con un período crítico de exposición fetal de 6 a 8 semanas después de la concepción.
Un sumario de evidencia de Uptodate(7) sobre la seguridad del uso de medicamentos para enfermedades reumáticas durante el embarazo y la lactancia indica sobre el MTX que en una revisión de la literatura, publicada en 2006(8), de 63 embarazos en los que el feto estuvo expuesto a MTX durante el primer trimestre (dosis semanales de 20 mg de MTX o menos), 19 fueron interrumpidos de forma electiva. Entre los 44 embarazos restantes, se observaron los siguientes resultados:
- Bebés sanos: 29 (66%)
- Abortos espontáneos: 11 (25%)
- Anomalías congénitas: 4 (9%)
En mujeres con exposición muy temprana durante el embarazo, el riesgo de anomalías congénitas puede ser inferior al 9%.
Respecto a si se debería finalizar o no el embarazo en caso de administración inadvertida de una dosis de MTX en una mujer gestante, en una guía de práctica clínica (GPC) de la “Canadian Association of Gastroenterology”(9) se recomienda que si una mujer queda embarazada mientras toma MTX, se debería suspender inmediatamente el fármaco y derivar para consejo obstétrico (Recomendación fuerte, evidencia de muy baja calidad)*. Se matiza que en estos casos de exposición al MTX, el grupo de consenso concluyó que la interrupción del embarazo no es obligatoria y que la paciente debería ser remitida a un obstetra para analizar los riesgos de teratogenicidad y determinar el posterior manejo del embarazo.
Un sumario de evidencia de Dynamed(10), sobre consideraciones en salud reproductiva en la artritis reumatoide, resume las recomendaciones que aportan GPC de otras organizaciones profesionales(11-13) y establece que:
- Todas coinciden en considerar que el uso de MTX no es compatible durante el embarazo.
- El “American College of Rheumatology”(11) sugiere que si el embarazo ocurre durante el tratamiento con MTX, se ha suspender su uso y administrar ácido fólico 5 mg/día (recomendación fuerte)*
- La “British Society of Rheumatology” y los “British Health Professionals in Rheumatology”(12) proponen entre sus recomendaciones que, en caso de embarazo accidental con dosis bajas de MTX, se debe suspender inmediatamente el fármaco, continuar con la suplementación de folato (5 mg/día) y realizar una evaluación cuidadosa del riesgo fetal por parte de expertos locales (recomendación Grado D; nivel de evidencia 4)*.
- Por su parte, la “European League Against Rheumatism”(13) sólo menciona que el MTX es teratogénico y debería retirarse antes del embarazo (Grado de recomendación B)*
Por último, en una revisión con información sobre el riesgo teratogénico del MTX(14) encontramos que:
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La exposición a altas dosis de MTX al principio del embarazo confiere un riesgo de embriopatía grave en el feto y se debería discutir con la paciente la opción de interrumpir el embarazo. Si las mujeres optan por continuar con el embarazo, se recomienda un control fetal adicional, incluidas exploraciones detalladas de las anomalías fetales y una evaluación del crecimiento fetal. Añade que las mujeres deberían ser conscientes de las limitaciones de estas investigaciones y de que se puede producir un deterioro del neurodesarrollo en ausencia de anomalías estructurales.
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Cuando se ha producido una exposición a dosis más bajas de MTX antes de la concepción, o en el tratamiento de una enfermedad materna autoinmune o cáncer materno, también se recomienda un control fetal adicional, y se debería asesorar a las mujeres y sus parejas sobre la falta de datos disponibles para facilitar la cuantificación del riesgo de resultados adversos del embarazo.
* Ver en el texto completo del documento.
