En base a la información que aportan los documentos consultados, aunque la evidencia disponible no es firme y es escasa, en una mujer en tratamiento con ciclofosfamida (CFM) por una enfermedad reumatológica estaría indicada la utilización de análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH) para proteger la función ovárica. No hay unanimidad en cuanto al fármaco a utilizar o respecto al momento en que se debería administrar (aunque todos coinciden en que debería ser días antes de la administración del ciclo del CFM).
En un sumario de evidencia de Uptodate(1) se revisa la toxicidad general de la ciclofosfamida en las enfermedades reumáticas y se describe que:
- La incidencia de disfunción gonadal depende de la edad, el sexo y la dosis acumulada de CFM.
- En las mujeres, la CFM puede provocar infertilidad y menopausia prematura (insuficiencia ovárica prematura). El daño inducido por el tratamiento incluye el agotamiento de los folículos ováricos y la contracción y fibrosis de los ovarios. Algunas pacientes que desarrollan amenorrea durante el tratamiento pueden recuperarse posteriormente; por el contrario, mujeres con aparente preservación de la función ovárica durante y después del tratamiento pueden desarrollar insuficiencia ovárica prematura años después. Las mujeres tratadas antes de los 25 años tienen menos riesgo de infertilidad que las tratadas después de los 30. Y la dosis total acumulada de CFM es un factor de riesgo independiente de toxicidad ovárica, independientemente de cómo se administre el medicamento.
Sobre el uso de aGnRH para la protección ovárica en general:
Un reciente documento de consenso de la “American Society for Reproductive Medicine”(2) revisa las estrategias de preservación de la fertilidad en pacientes sometidos a terapia gonado-tóxica o gonadectomía. Respecto a los aGnRH comenta que su papel en la protección ovárica sigue siendo controvertido: si bien hay ensayos clínicos aleatorios (ECAs) que muestran que la función menstrual, la ovulación y el embarazo ocurren con mayor probabilidad en pacientes con cáncer de mama que durante la quimioterapia recibieron tratamiento conjunto con aGnRH, en comparación con las que no recibieron esta terapia, falta información sobre los potenciales beneficios en términos de resultados de fertilidad; además los estudios tienen como limitaciones un seguimiento inadecuado y la evaluación de medidas sustitutivas de fertilidad en lugar de tasas de embarazo.
No obstante indica que, en base a su potencial eficacia los aGnRH se pueden ofrecer a mujeres con cáncer de mama (y otros tipos de cáncer) con el propósito de proteger contra la insuficiencia ovárica; sin embargo, la utilización de aGnRH no deberían reemplazar el uso de las modalidades establecidas para la preservación de la fertilidad como son la criopreservación de ovocitos o de embriones.
Comenta además que, esta terapia debería considerarse en pacientes con trombocitopenia relacionada con la quimioterapia y el trasplante de células madre pues puede ayudar a prevenir el sangrado menstrual intenso.
Por su parte, una revisión sistemática Cochrane actualizada en 2019(3) concluía que los aGnRH parecen ser efectivos para proteger los ovarios durante la quimioterapia, en términos de mantenimiento y reanudación de la menstruación, insuficiencia ovárica prematura relacionada con el tratamiento, y la ovulación. En cambio, la evidencia sobre la protección de la fertilidad fue insuficiente y se necesita más investigación. La evidencia también fue insuficiente para evaluar el efecto del co-tratamiento con agonistas de GnRH y antagonistas de GnRH sobre la protección ovárica durante la quimioterapia.
Centrándonos en pacientes con enfermedad reumatológica en tratamiento con CFM identificamos los siguientes documentos en los que se hace referencia a la preservación ovárica:
La guía de práctica clínica (GPC) de 2020 del “American College of Rheumatology” sobre el manejo de la salud reproductiva en pacientes con enfermedad reumática y musculoesquelética(4) recomienda (recomendación condicional)*, para prevenir la insuficiencia ovárica, el uso concomitante de aGnRH en mujeres premenopáusicas con enfermedades reumáticas en tratamiento CFM intravenosa mensual (el tiempo preferido es de 10 a 14 días antes de la administración de la CFM).
La guía explica que esta recomendación se basa en la evidencia de su beneficio en el cáncer precoz de mama; que la evidencia procedente de pacientes con enfermedades reumáticas es menos robusta (generalmente con leuprolida), pero positiva; y que, aunque en los estudios realizados la CFM se utilizó en administración intravenosa mensual, podría ser razonable usar los aGnRH también en los tratamientos orales de CFM. Por otro lado, los aGnRH podrían no ser necesarios en aquellos pacientes con pautas de tratamiento con dosis acumulativas más bajas de CFM (por ejemplo con el régimen Euro-lupus(5)).
La actualización de la GPC de la "European League Against Rheumatism" (EULAR)(6) sobre el manejo del paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) indica que el uso concomitante de aGnRH atenúa la depleción de la reserva ovárica asociada con la terapia con CFM y se recomienda en pacientes premenopáusicas con LES.
En una GPC de la "Australian Rheumatology Association"(7) se señala que existe evidencia clara de que las pacientes con enfermedades reumatológicas en tratamiento con CFM tienen riesgo de insuficiencia ovárica prematura, y sobre la protección ovárica con aGnRH destaca:
- Existe evidencia clara del efecto protector de aGnRH, como la goserelina, en pacientes en tratamiento con agentes alquilantes.
- Lo ideal es administrarlos de 7 a 10 días antes del comienzo de un agente alquilante, pero siempre es mejor comenzar en cualquier momento que no utilizarlos.
- Sugiere el uso de goserilina 3,6 mg en inyección subcutánea cada 28-31 días durante todo el tratamiento con el agente alquilante
- Se ha de advertir a la paciente sobre el riesgo de posibles efectos secundarios como sofocos y otros síntomas de hipoestrogenismo.
- No hay necesidad de anticoncepción adicional desde la segunda inyección de goserelina en adelante.
En otra GPC de la EULAR(8), en este caso sobre el manejo de la planificación familiar, la reproducción asistida, el embarazo y la menopausia en pacientes con LES y/o síndrome antifosfolípido, comenta que se dispone de limitados datos sobre los métodos de preservación de la fertilidad en mujeres premenopaúsicas con LES que requieren tratamiento con agentes alquilantes (como la CFM):
La criopreservación de tejido ovárico u ovocitos / embriones son opciones poco investigadas y requieren centros especializados, que pueden no ser fácilmente accesibles. El método más ampliamente estudiado para la prevención del fallo ovárico prematuro en pacientes con LES es el uso de aGnRH, los cuales muestran un buen perfil de seguridad y eficacia (riesgo relativo [RR] 0,12).
Como recomendación establece que en todas las mujeres premenopáusicas con LES que van a recibir agentes alquilantes deberían considerarse métodos de preservación de la fertilidad, especialmente los aGnRH (2 / B)*. En cuanto al momento de su utilización, se recomienda iniciar los aGnRH antes o concomitantemente al inicio del tratamiento con el agente alquilante.
En otro sumario de evidencia de Uptodate sobre la utilización de la CFM en las enfermedades reumáticas, se incluye la infertilidad en la información a ofrecer antes del tratamiento. Comenta que a las mujeres se les puede ofrecer criopreservación de embriones u ovocitos, aunque la extracción de óvulos a menudo no es práctica en pacientes gravemente enfermas. Sobre el uso de aGnRH como medida para preservar la fertilidad refiere que su eficacia sigue siendo controvertida pero que en mujeres que están gravemente enfermas y no pueden acceder, pagar o tolerar médicamente la criopreservación de embriones u ovocitos, se plantea su utilización de 10 a 14 días antes de la dosis inicial de CFM. Añade que se debería evitar la dosificación del aGnRH el día de la dosificación de CFM porque la dosis inicial del aGnRH generalmente induce una sobreestimulación de los folículos ováricos y puede aumentar el grado de daño ovárico si coincide con la dosificación de CFM. En los casos en los que las mujeres requieren tratamiento inmediato con CFM se administraría el aGnRH de 10 a 14 días antes de la siguiente dosis de CFM. Las opciones que plantean los autores de sumario son leuprolida 3,75 mg mensualmente o leuprolida 11,25 mg cada 12 semanas.
Señalar, por último, que los aGnRH no están aprobados actualmente por la “Food and Drug Administration” (FDA) para la preservación de la fertilidad; tampoco están aprobados para esa finalidad ninguno de los análogos comercializados en España (tras consulta en la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios).
*Ver en el texto completo del documento.
