El desarrollo de hiponatremia (secundaria a un efecto antidiurético) se describe como reacción adversa frecuente en pacientes en tratamiento con carbamazepina (CMZ), oxcarbazepina (OCZ), y también con eslicarbazepina (ECZ), en los recursos de información farmacoterapéutica consultados(1-6); no obstante, se indica que la mayoría de los casos son asintomáticos y no requieren ajuste terapéutico. También se encuentra referencia a este potencial efecto adverso en una guía de práctica clínica (GPC) sobre el manejo de la epilepsia(7) y en sumarios de evidencia(8,9) que revisan los efectos de los fármacos antiepilépticos; además en otra reciente GPC que aborda el manejo de la hiponatremia se identifican estos fármacos entre los agentes etiológicos(10).
En cuanto a la indicación de monitorización analítica para la detección de la hiponatremia, no se han encontrado recomendaciones firmes respecto a su realización rutinaria (en todos los pacientes tratados con estos fármacos) o sobre la frecuencia recomendada de la monitorización. En los documentos consultados que hacen mención a este aspecto se indica, en general, que se deberían evaluar los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento y controlarlos regularmente durante los primeros 3 meses después de iniciar la terapia con estos fármacos (algunos sugieren primero a las 2 semanas y luego mensualmente; y en cualquier momento en que el paciente manifieste síntomas que hagan sospechar hiponatremia).
Las fichas técnicas de los fármacos CMZ(1), OCZ(2) y ECZ(3) que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios coinciden en sugerir que en pacientes con enfermedades renales preexistentes asociadas a un bajo contenido en sodio o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, o medicamentos asociados con una secreción inadecuada de hormona antidiurética) se les debe controlar los niveles de sodio sérico antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. Después, deben determinarse los niveles séricos de sodio a las dos semanas y luego, mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas (por ejemplo deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia). Sugieren además incorporar la determinación de los niveles de sodio en las pruebas rutinarias de laboratorio a las que se someta el paciente.
En la ficha de OCZ(2) se señala además que “en pacientes que ya estén en tratamiento con oxcarbazepina e inicien tratamiento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio, deben seguirse los mismos controles de sodio”.
En las evaluaciones de los fármacos de Micromedex(4-6) se describe también este efecto adverso y, respecto al manejo clínico, se recomienda (sin especificar) la monitorización de los niveles séricos de sodio, especialmente si el paciente recibe medicamentos concomitantes que se sabe que disminuyen los niveles de sodio o si se desarrollan síntomas de hiponatremia (por ejemplo, náuseas, malestar, dolor de cabeza, letargo, confusión, obnubilación o aumento de la frecuencia o gravedad de las convulsiones).
El sumario de evidencia sobre los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos(8) se comenta que la hiponatremia es un efecto adverso bien descrito tanto de OCZ como de CMZ, debido, al menos en parte, a una mayor capacidad de respuesta de los túbulos colectores a la hormona antidiurética. Se señala que también se ha observado con ECZ.
Se añade que los factores de riesgo de hiponatremia parecen ser similares para OCZ y CMZ e incluyen: edad avanzada, uso concomitante de otros medicamentos anticonvulsivos, medicamentos antihipertensivos concomitantes (especialmente diuréticos) y antecedentes de hiponatremia con exposición previa a cualquiera de los fármacos.
Respecto al control analítico de los niveles de sodio, en este caso se recomienda medir la concentración sérica de sodio antes de iniciar el tratamiento con OCZ o CBZ y nuevamente una vez que el paciente alcance una dosis terapéutica. Además se señala que se debería controlar el sodio sérico en pacientes en terapia crónica si el paciente desarrolla síntomas sugestivos de hiponatremia (por ejemplo, letargo, encefalopatía, dolores de cabeza), especialmente en presencia de un factor predisponente.
Un estudio de cohortes publicado en 2017(11) tuvo como objetivo clarificar los posibles determinantes de la hiponatremia inducida por CMZ y OCZ en una cohorte de personas con epilepsia. Se indica que la prevalencia informada de hiponatremia inducida por CMZ y OCZ en los estudios publicados es muy variable (en parte debido a las diferencias en el umbral utilizado para definir la hiponatremia y las diferencias en las poblaciones de estudio): para CMZ, las estimaciones reportadas están entre el 4% y el 40%, mientras que para OCZ se sitúan entre el 23% y el 73%.
Los autores del estudio identificaron a 1.732 personas (94% caucásicas) que habían usado CMZ (n = 1.424) u OCZ (n = 358). Se midieron y registraron los niveles de sodio en 1.132 (79%) tratados con CMZ (616 hombres) con una edad media de 41,8 ± 15,6 (años ± desviación estándar [DE]) y un nivel medio de sodio de 138,4 ± 4,2 mEq/L. En el grupo de pacientes con OCZ, se midieron y registraron los niveles de sodio en 289 personas (81%; 150 hombres), con una edad media de 37,2 ± 16,2 y un nivel medio de sodio de 135,7 ± 5,5 mEq/L. Teniendo en cuenta que se definió hiponatremia como un nivel de sodio ≤134 mEq/L, e hiponatremia severa como ≤128 mEq/L, en esta población se observó hiponatremia en el 26% (294/1.132) de los pacientes del grupo CMZ y en el 46% (134/289) de los del grupo OCZ; y se encontró hiponatremia severa en el 7% (81/1.132) de los pacientes del grupo CMZ y en el 22% (65/289) de los del grupo OCZ. La hiponatremia fue sintomática en el 48% (194/402 [ausencia de datos de 26 casos]) de los pacientes con niveles bajos de sodio (35% en personas con hiponatremia leve y 72% en hiponatremia severa).
En este estudio, la edad mayor de 40 años, los niveles séricos elevados de CMZ y OCZ y el uso concomitante de otros fármacos antiepilépticos fueron los principales factores de riesgo de hiponatremia en ambos grupos de tratamiento.
En base a sus resultados los autores consideran que los clínicos deberían tener un bajo umbral de sospecha de este común efecto adverso, y que el control de los niveles de sodio debería ser una práctica habitual para las personas que toman cualquiera de estos medicamentos.
Incluso sugieren considerar el uso de medicación antiepiléptica alternativa, antes de que se desarrolle la hiponatremia, en mujeres, pacientes con múltiples fármacos antiepilépticos y también en los ancianos (en referencia a un estudio de cohortes poblacional(12) en el cual el uso de CMZ en comparación con el no uso de antiepilépticos se asoció con un riesgo relativo 8,2 mayor de hospitalización con hiponatremia dentro de los 30 días posteriores al inicio del fármaco en personas mayores de 65 años).
Una revisión sistemática(13) sobre la hiponatremia inducida por fármacos antiepilépticos en pacientes con epilepsia, también de 2017, identificó, tras la búsqueda realizada, 78 artículos (ensayos clínicos e informes de casos). La revisión aporta una visión detallada de la epidemiología, sintomatología y sobre los factores de riesgo de la hiponatremia inducida por antiepilépticos destacando que se asocia fundamentalmente al tratamiento con CMZ y OCZ pero también a otros fármacos como ECZ, valproato de sodio, lamotrigina, levetiracetam y gabapentina. En concreto sobre ECZ indica que se ha informado que el 0,6% -1,5% de los pacientes tratados con ESL con epilepsia desarrollaron hiponatremia en ensayos clínicos, llegando en un estudio al 5,1%).
En este estudio se concluye que las dosis altas de antiepilépticos, la edad avanzada, los bajos niveles de sodio sérico basales, la politerapia y el género femenino son factores de riesgo de hiponatremia entre los pacientes con epilepsia que reciben terapia antiepiléptica.
Respecto al manejo de este efecto adverso (centrándonos en la necesidad de monitorización), los autores proponen:
- Primero, antes de comenzar el tratamiento con un antiepiléptico, los médicos deberían evaluar a los pacientes con respecto a los factores de riesgo de hiponatremia, como la edad, el sexo, los niveles basales de sodio, la dosis a utilizar y la politerapia.
- En segundo lugar, los médicos deberían controlar los niveles de sodio en suero regularmente durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento antiepiléptico especialmente si el fármaco a utilizar es OCZ y CBZ. La frecuencia de la monitorización durante los primeros 3 meses de tratamiento dependerá de la situación clínica y del criterio del médico (en base a los valores de sodio sérico y de la presencia o no de otros factores de riesgo de hiponatremia).
- En tercer lugar, los médicos deberían realizar evaluaciones de electrolitos para excluir los desequilibrios de sodio cuando los pacientes tratados con antiepilépticos desarrollan somnolencia, mareos y otros signos inespecíficos.
- Cuarto, cuando se diagnostica hiponatremia inducida por antiepilépticos, los niveles de sodio generalmente se recuperan después de la reducción de la dosis o la suspensión del fármaco.
