La revisión de las guías de práctica clínica(GPC)(1,2), sumarios de evidencia(3,4), y documentos de consenso(5-10) seleccionados no permite establecer una conclusión firme sobre si estaría recomendado realizar un estudio genético para la determinación de estado de portador de la fibrosis quística (FQ) en familiares de una persona portadora (es decir, en la que se ha detectado una única mutación en el gen CFTR [gen regulador de la proteína asociada a la conductibilidad transmembrana de la FQ]) .
La documentación revisada muestra que no existe un esquema estandarizado en los programas de cribado (neonatal, prenatal, poblacional o del “cribado en cascada” a familiares) de la FQ, con una elevada heterogeneidad de algoritmos entre los diferentes países e incluso entre regiones dentro de un mismo país. Esto se debería, entre otros aspectos, a las diferencias entre países, regiones y grupos étnicos de la incidencia de FQ y de la incidencia de portadores de mutaciones en el gen CFTR. En España, en base a la información que aporta un informe de tecnologías sanitarias(11) publicado en 2013 sobre el cribado neonatal de la FQ, una de cada 27 personas (3,7%) es portadora asintomática de la enfermedad (con una incidencia estimada de FQ 1/3.660-3.500 recién nacidos [27-29/100.000])).
Queda recogida en los documentos consultados la recomendación de realizar un estudio genético para la detección del estado de portador a los familiares directos de un paciente con diagnóstico establecido de FQ (aunque en el caso de que se trate de niños se sugiere esperar a que tengan la edad suficiente para tomar una decisión informada). Pero en el caso de familiares de portadores asintomáticos no se encuentra una recomendación unánime: mientras que algunos documentos recomiendan un “cribado en cascada” de los familiares (incluyendo la pareja del portador/a), otros documentos sólo recomiendan realizar el estudio genético en la pareja del portador/a, debido a las implicaciones para la posible descendencia que tendría el hecho de que ambos miembros de la pareja fuesen portadores (en este caso, como la herencia es autonómica recesiva, la probabilidad de un hijo homocigoto es de 25% en cada embarazo).
En todo caso, la decisión de someterse al cribado de estado de portador de la FQ debería ser voluntaria y debería basarse en un proceso de toma de decisiones informada y debidamente documentada.
En una GPC del “National Society of Genetic Counselors” de USA de 2014(2) se recomienda que las pruebas de detección de portadores de FQ deben ofrecerse a cualquier individuo con antecedentes familiares de FQ y a las parejas de portadores de mutaciones y de personas con FQ.
En un documento de consenso de 2008(10) sobre el uso e interpretación del análisis de la mutación de la fibrosis quística en la práctica clínica se recomienda la determinación del estado de portador de FQ en parientes de una persona con FQ o en la pareja de un portador de FQ que está planificando tener hijos. En el caso de los niños, se sugiere que la determinación del estado de portador debería retrasarse hasta que estos tengan la edad suficiente para tomar una decisión informada sobre las implicaciones del análisis genético.
En una actualización posterior de 2010(9) se añade que el “cribado en cascada” (es decir, hacer la prueba a otros miembros de la familia), debe ponerse a disposición de familiares de portadores detectados.
En otro documento de consenso australiano de publicación más reciente(8) se recomienda en cambio que las pruebas de detección de portadores de FQ deben ofrecerse a familiares de individuos con FQ y a familiares de portadores de FQ (pruebas en cascada). La mutación(s) subyacente(s) en el miembro de la familia afectada/portadora debe incluirse en el test de detección para obtener resultados más precisos. Si la mutación(s) subyacente(s) no se conoce, se considera apropiada la derivación para asesoramiento genético. En general, las pruebas en cascada se deben ofrecer en primer lugar a los familiares de primer grado del individuo afectado/portador. A los parientes de primer grado de aquellos en los que en la primera ronda de las pruebas en cascada se encuentra son portadores, se les ofrecería también realizar las pruebas.
El documento añade que las personas que consideren la realización de las pruebas de detección de portadores de FQ deberían recibir suficiente información para permitirles tomar una decisión informada sobre si proceder a realizarlas o no. Se debería poner a disposición material educativo escrito apropiado en el que deberían quedar claras la sensibilidad y las limitaciones de las pruebas. Esto incluye información sobre la sensibilidad de la prueba en individuos con diferentes orígenes étnicos y el hecho de que la prueba puede no identificar a todos los portadores.
Comentar por último que, en la base de datos PROSPERO (“International prospective register of systematic reviews”), de revisiones sistemática (RS) en proceso de realización, encontramos el registro en 2016 de una RS(12) que tiene como objetivo evaluar la indicación de realizar pruebas para la detección de mutaciones hereditarias en el gen CFTR en familiares asintomáticos de personas con al menos una mutación patógena en el gen CFTR.
Entre las cuestiones que se planten contestar con la revisión se encuentran:
- ¿Cuál es la seguridad, efectividad y coste-efectividad de las pruebas para la detección de mutaciones hereditarias en el gen CFTR en familiares asintomáticos de alguien con una mutación patológica de CFTR y al menos un 6% de riesgo de ser portador?
- ¿Cuál es la validez analítica de pruebas en cascada de detección de mutación CFTR conocida en familiares asintomáticos de alguien con una mutación CFTR patógena y al menos un 6% de riesgo de ser portador? Y, ¿cuál es la validez clínica de dichas pruebas?
- ¿Las pruebas en cascada de detección de mutación CFTR conocida en individuos asintomáticos modifican las opciones reproductivas (por ejemplo, la posibilidad de someterse a un diagnóstico genético previo a la implantación)?
- ¿Es eficaz el diagnóstico genético pre-implantación en la mejora de la tasa de nacimientos vivos no afectados?
Entre las justificaciones para su realización se comenta el hecho de que los tests en cascada de los familiares de un individuo con el diagnóstico de una mutación CFTR pueden conformar las decisiones reproductivas y entre los objetivos primarios a valorar por la revisión están: la tasa de nacidos vivos no afectados; la tasa de aborto; la tasa de terminación del embarazo; la razón de la interrupción del embarazo; la tasa de muerte fetal; la tasa de nacidos vivos; el porcentaje de personas que se someten a un diagnóstico genético pre-implantación; la calidad de vida o la salud psicológica (del portador).
