No se han identificado guías de práctica clínica (GPC) o sumarios de evidencia que hagan mención a un aumento del riesgo de cáncer de tiroides en pacientes adultos con hipertiroidismo por Enfermedad de Graves (EG) o la indicación de intervenciones diferenciadas en estos pacientes en base a un potencial peor pronóstico.
No obstante, en un estudio de cohortes publicado en 2013(1) se señalaba un aumento del riesgo de cáncer de tiroides entre los pacientes con diagnóstico de EG en comparación con individuos de similares características pero sin EG; y los resultados de otros dos estudios de cohortes muestran una mayor mortalidad específica por cáncer y un mayor grado de recurrencia entre los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) y EG(2) asi como una mayor incidencia de la variante de células altas del carcinoma papilar (forma más agresiva del tumor) entre los pacientes con EG(3).
- El cáncer de tiroides se produce en pacientes con EG con una frecuencia del 2% o menor.
- Los estudios realizados informan de una supervivencia libre de enfermedad a los 20 años del 99% después de la tiroidectomía para la EG en pacientes con cánceres de tiroides coexistentes de pequeño tamaño (≤ 1 cm).
El estudio de cohortes comentado(1) se diseñó para evaluar el riesgo de cáncer, en general, de pacientes con EG. Entre las variables de resultado analizó el riesgo de desarrollar cáncer de tiroides en un total de 5.025 individuos adultos (≥ 20 años de edad) diagnosticados de EG entre 1997 a 2010, frente al riesgo de desarrollarlo en 20.100 individuos apareados sin EG. En cuanto a este tipo de cáncer, el número de casos diagnosticados entre los individuos sin EG fue de 20 (tasa de incidencia de 0,16/1.000 personas-año) y de 52 entre los individuos con EG (tasa de incidencia de 1,62/1.000 personas-año). El hazard ratio (HR) ajustado (por sexo, edad y por las comorbilidades diabetes, hipertensión e hiperlipidemia) de desarrollar cáncer de tiroides entre los individuos con EG fue de 10,4 (intervalo de confianza [IC] 6,18-17,4); p < 0,001). El riesgo de cáncer de tiroides fue 16 veces en los tres primeros años del diagnóstico de la EG, en comparación con la cohorte sin EG (HR: 16,0; IC = 7,95-32; p < 0,001).
- En un estudio de cohorte de 2013(2) se valoró el pronóstico del CDT en pacientes con diagnóstico de EG y en pacientes control eutiroideos sin diferencias significativas en cuanto a las características del CDT identificado. En ambos grupos de pacientes fueron similares el tamaño del tumor (con un tamaño medio de 1,5 cm)y la distribución del estadio pTNM tumoral; el tipo histológico papilar fue el más prevalente en ambos grupos (90,4% en los pacientes con EG y 92,8% en los pacientes eutiroideos). Durante el seguimiento postoperatorio, 6 pacientes murieron debido a la enfermedad (28,6%) en el grupo con EG mientras que murieron 2 (2,9%) en el grupo control (odds ratio: 9,91; IC 95%= 1,99 - 49,34). El tiempo medio de supervivencia fue de 108 +/- 17 meses en el grupo con EG y de 195 +/- 5 meses en el grupo control, considerandose esta diferencia altamente significativa (P= 0,0001). Entre los supervivientes, 3 pacientes grupo con EG (3 de 15 [20%]) y 7 de 68 del grupo control (10,3%) tuvieron una recurrencia de la enfermedad o enfermedad persistente en la última visita de seguimiento. En general, 12 de 21 (57,1%) en el grupo con EG y 61 de 70 (87,1%) en el grupo eutiroideo (P= 0,0025) permaneció libre de enfermedad después de una media de seguimiento de 214 +/-18 y 187 +/- 12 meses, respectivamente.
- En otro estudio de cohortes(3) se identificó la variante histológica de los carcinomas papilares hallados en un grupo de pacientes sometidos a tiroidectomía y se encontró que entre los 61 casos de carcinoma papilar en pacientes con EG la variante de células alta fue del 18% mientras que fues del 6,1% entre los casos de carcinoma papilar en pacientes sin EG (509 pacientes)
Un meta-análisis publicado en marzo de 2016(4) revisa la asociación entre la EG y el cáncer de tiroides. En él se incluyeron 33 estudios observacionales retrospectivos que evaluaron casos de pacientes con EG que se sometieron a la extracción quirúrgica total o parcial de su glándula tiroides (tiroidectomía total o subtotal) por diversas razones (entre ellas fracaso o efectos secundarios de la terapia médica y la presencia de nódulos sospechosos). Ningún estudio informó sobre la incidencia de carcinoma de tiroides en pacientes sin enfermedad tiroidea.
Los resultados mostraron que la tasa global de carcinoma de tiroides en la EG, utilizando la comparación regional, fue de 0,07 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,04 - 0,12). En 8 de los estudios se informó de los subtipos histológicos de cáncer de tiroides diagnosticados en la EG (en 325 de los 498 casos reportados de carcinoma de tiroides en la EG se incluyó un diagnóstico histológico): en el 88% de los casos era un cáncer papilar; en el 10%se trataba de cáncer folicular; en el 0,6% mezcla papilar-folicular; en el 0,6% medular; y en el 0,3% era un cáncer anaplásico. No se registraron casos de linfoma. Para 254 de los casos se reporta el tamaño de la lesión, además del subtipo histológico: el 29% de todos los carcinomas papilares fueron micro-carcinomas de menos de o igual a 10 mm de diámetro, y el 23% de todos los carcinomas de tiroides fueron un micro-carcinoma papilar.
En 20 de los estudios se aportan además datos sobre la coexistencia de nódulos tiroideos en los pacientes estudiados. El 51% de los carcinomas fueron encontrados en pacientes con EG y nódulos en la glándula tiroides. En los 10 estudios que informaron el número total de pacientes con EG y nódulos coexistentes, el 23% de los pacientes tenían nódulos y el carcinoma se produjo en el 23% de estos pacientes con nódulos; para los pacientes con EG sin detección de nódulos, la proporción de carcinoma fue sólo del 5%. En 10 estudios en los que se descubrió el carcinoma en pacientes con nódulos coexistentes se informó del tamaño y el tipo de lesión: el 38% de los casos de malignidad asociada con nódulos eran micro-carcinomas de tipo papilar.
La odds ratio combinado de desarrollar un carcinoma de tiroides en la EG en comparación con cualquier tipo de bocio nodular tóxico es de 0,89 (IC del 95%: 0,63 - 1,26). La razón de probabilidad de desarrollar un carcinoma en la EG en comparación con los casos de bocio multinodular tóxico fue de 1,24 (IC del 95%: 0,81 a 1,90); para el caso del bocio tóxico uninodular la odds ratio fue de 0,96 (IC del 95%: 0,58 a 1,57).
En base a estos datos, los autores concluyen que:
- La tasa de eventos de cáncer de tiroides en la EG es al menos el doble de la aceptada actualmente (2%) por la “American Thyroid Association”. Esto puede, sin embargo, ser debido al aumento de la detección de micro-carcinoma papilar en los pacientes quirúrgicos que comprenden los estudios.
- El hallazgo de un tumor maligno de tiroides en la EG que requiere tratamiento quirúrgico debe ser considerado tan probable como en el caso de otras enfermedades tirotóxicas que requieren tratamiento quirúrgico por hipertiroidismo.
- Para los pacientes quirúrgicos con EG con nódulos debería haber una sospecha clínica de cáncer de tiroides, debido a que el riesgo aumenta aproximadamente 5 veces en estos pacientes. No obstante en estos pacientes se debería tener en cuenta la posibilidad resultante de un sobre-tratamiento de los casos de micro-carcinoma papilar clínicamente insignificante.
Además los autores comentan que la incidencia relativa de carcinoma de tiroides histológicamente confirmado en pacientes con EG frente a individuos control sin patología tiroidea no está bien informada en la literatura.
El análisis de la muestra quirúrgica mostró 59 casos de carcinoma tiroideo entre los 85 pacientes con nódulos (69%): fueron 55 casos de carcinoma papilar de tiroides (93%); 3 casos de carcinoma folicular (5%); y 1 caso de carcinoma indiferenciado (2%). Entre los 55 casos de carcinoma papilar de tiroides, 19 (34%) eran micro-carcinomas. Hubo 8 casos de pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos (14%), 6 con invasión linfovascular (10%), y 12 con invasión extratiroidea (20%).
Entre los pacientes con EG en los que la cirugía se indicó por hipertiroidismo, en 68 pacientes (26%) se identificaron lesiones nodulares benignas y 51 (19%) tenían lesiones nodulares malignas microscópicamente. Los diagnósticos malignos incluyeron 49 (96%) casos de carcinoma papilar de tiroides y 2 (4%) casos carcinoma folicular. De los 49 casos de carcinoma papilar de tiroides, 47 (96%) eran micro-carcinomas. Ninguno de los casos mostró metástasis en los ganglios linfáticos o extensión linfovascular o extratiroidea.
Como conclusión se indica que la presencia de lesiones nodulares de tiroides en pacientes con EG deben plantear una alta sospecha de carcinoma, y estas lesiones son tumores clínicamente significativos con frecuencia. Los carcinomas de tiroides incidentales en pacientes con EG no son poco comunes, pero la mayoría de ellos son micro-carcinomas papilar de tiroides de bajo riesgo sin metástasis en los ganglios linfáticos o invasión linfovascular o extratiroidea.
