La paciente sobre la que versa la duda clínica presenta un carcinoma de mama de tipo histológico tubular bien diferenciado en estadio I (tumor de 2,0 cm o menos en la dimensión mayor, determinado por el estudio patológico [pT1]; sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales por la histología [pN0 ]; y sin evidencia clínica o radiológica de metástasis a distancia), de subtipo molecular luminal A y que además presenta receptores hormonales a estrógenos y progestágenos positivos (RE +; RP +), expresión del gen HRE2 negativa (HER2 -), y baja tasa de proliferación nuclear (ki 67 <5%). Estas características tumorales indicarían que se trata de un tumor en estadio precoz con alta respuesta endocrina ante el cual, en general, se recomendaría, tras la cirugía, únicamente el tratamiento endocrino (sin necesidad de quimioterapia)(1-3).
En base a dos guías de práctica clínica (GPC)(4,5) y un sumario de evidencia(6) revisados, respecto a una paciente premenopáusica con cáncer de mama en un estadio precoz, y con las características tumorales anteriormente mencionadas, en el momento actual se considera no hay evidencia que muestre un claro beneficio de la adición de goserelina, un agonista de la LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante), con la intencionalidad de suprimir la función ovárica temporalmente, al tratamiento con tamoxifeno.
La versión de 2013 de la GPC sobre el cáncer de mama de la “National Comprehensive Cancer Network”(4) establece que, en general, el papel de la asociación de ablación ovárica o supresión ovárica (por ejemplo con agonistas LHRH) en una mujer premenopúsica con cáncer de mama con receptores hormonales positivos no ha sido completamente definido y continua siendo incierto el beneficio de esta pauta terapéutica cuando se asocia a quimioterapia o a tamoxifeno. Además, esta guía informa que, en los tumores con histología considerada favorable, como son los tumores tubulares o mucinosos, las opciones de tratamiento respecto a los tratamientos endocrinos, las pautas de quimioterapia y las secuencia de tratamiento con otras modalidades terapéuticas son similares a los aplicados en los tumores con histología más habitual.
La GPC neozelandesa de 2009 sobre el manejo de cáncer de mama precoz(5), tras revisar la evidencia publicada hasta el momento, establecía que en las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la adición a tamoxifeno de la supresión ovárica (médica, con un agonista LHRH como goserelina, y/o por ablación) podía ser más eficaz que el tamoxifeno utilizado de forma aislada, pero que se carecía de pruebas definitivas y que también continuaba siendo incierto si la supresión ovárica añadía beneficio cuando se administraba después de la quimioterapia en mujeres que recibieron tamoxifeno. Concluían respecto a este aspecto que, hasta el momento de la revisión realizada, no había pruebas suficientes para recomendar el uso de un agonista LHRH de forma complementaria a la quimioterapia o al tratamiento con tamoxifeno, aunque, añadían, los datos sugerían que podía aportar beneficio en las mujeres más jóvenes que continúan premenopáusicas después de la quimioterapia. Como recomendación indicaban que se debe considerar un agonista LHRH, además de tamoxifeno, en mujeres en alto riesgo de recurrencia (edad <40 años), que no está en situación posmenopáusica (al menos 3 meses de amenorrea) después de la quimioterapia (grado de recomendación B).
También el sumario de evidencia de Uptodate sobre el tratamiento endocrino adyuvante en mujeres con cáncer de mama no metastásico y receptores hormonales positivos(6), hace referencia a que la supresión ovárica (utilizando un agonista LHRH) en combinación con tamoxifeno, no muestra una diferencia significativa en el riesgo de recurrencia o en la mortalidad en comparación a la utilización del tamoxifeno de forma aislada.
En general, todos los documentos mencionados basan esta afirmación en un meta-análisis de datos de pacientes individuales que no encontró diferencias en la recurrencia (hazard ratio [HR] 0,85; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,67 a 1,09) o la mortalidad (HR 0,84; IC del 95%: 0,59 a 1,19) entre el tratamiento con agonistas LHRH más tamoxifeno frente al tratamiento sólo con tamoxifeno(7).
Posteriormente a este metaanálisis, la Cochrane Library publicó en 2009 una revisión sistemática realizada con el objetivo de evaluar el papel de los agonistas de la LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas(8). En esta revisión se incluyeron dos ensayos clínicos aleatorios(9,10) en los que se evaluaba de forma específica la efectividad de la administración de un agonista LHRH más tamoxifeno frente a la de la administración aislada de tamoxifeno. La revisión concluyó encuanto a este aspecto que no había datos suficientes para establecer comparaciones entre la combinación de un agonista LHRH más tamoxifeno versus tamoxifeno solo.
La búsqueda en las bases de datos de estudios Medline y Embase de ensayos clínicos aleatorios más recientes ha identificado dos trabajos que responden al objetivo de la pregunta:
- El ensayo clínico aleatorio publicado en 2009 por Hackshaw et al(11), es la actualización del ensayo Zoladex In Premenopausal Patients (ZIPP), ensayo diseñado para determinar si la adición de goserelina y/o tamoxifeno como terapia adyuvante (a la radioterapia y/o quimioterapia), proporcionaba beneficio en mujeres pre o perimenopáusicas con cáncer de mama operable (para ello, las 2706 mujeres incluidas se aleatorizaron a recibir tratamiento aislado con alguno de los dos fármacos, con ambos, o ninguno, después del tratamiento primario con cirugía con o sin radioterapia/quimioterapia). En esta nueva publicación, se describen los resultados obtenidos tras un seguimiento a largo plazo (mediana de 12 años) de las mujeres incluidas en el ensayo ZIPP, y al comparar los resultados en las mujeres que recibieron tratamiento sólo con tamoxifeno con las que recibieron tamoxifeno más goserelina se obtienen valores de HR para la mortalidad, recurrencia y mortalidad tras recurrencia de 0,90 (0,75 a 1,09), 0,91 (0,78 a 1,07) y 0,89 (0,73 a 1,09), respectivamente.
- Por otra parte, Sverrisdottir et al, considerando que continuaba sin esta claro el potencial valor de asociar un agonista LHRH a tamoxifeno en mujeres premenopaúsicas con cáncer de mama, publicaron en 2011 los datos de la cohorte de mujeres de Estocolmo incluidas en el ensayo ZIPP (N = 927)(12). En esta cohorte, las pacientes fueron aleatorizadas a recibir, durante dos años, tratamiento con goserelina, tamoxifeno, goserelina más tamoxifeno o no recibir terapia endocrina. Tras una mediana de seguimiento de 12,3 años, se obtenía que, en relación a las mujeres que no recibieron tratamiento endocrino, el tratamiento sólo con goserelina, sólo con tamoxifeno o el tratamiento combinado con tamoxifeno y goserelina reducían el riesgo de primera recurrencia en un 32% (HR 0,68; IC 95%: 0,52-0,89), un 27% (HR 0,73; IC 95%: 0,56-0,94) y un 24% (HR 0,76; IC 95%:0,59 a 0,98, ), respectivamente (P = 0,021). En la discusión los autores indican que los datos obtenidos muestran que goserelina no proporciona un beneficio adicional al tratamiento con tamoxifeno en mujeres en situación premenopaúsica.
