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Tipo de muestra recomendada para la realización de las PDIA. Última actualización: 08/07/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Tanto para RT-PCR como para las pruebas rápidas de detección de antígenos, las muestras recomendadas para el diagnóstico de infección activa por SARS-CoV-2 son del tracto respiratorio (1,2):

• del tracto respiratorio inferior (de elección en casos con infección grave y/o evolucionada [ lavado broncoalveolar, broncoaspirado, esputo y/o aspirado endotraqueal,teniendo en cuenta que el esputo podría recogerse en pacientes que desarrollan tos productiva; sin embargo, no se recomienda la inducción del esputo para recogida de muestras (3,5,7));
• o del tracto respiratorio superior (exudados nasofaríngeos, nasales y orofaríngeos).

Revisiones sistemáticas recientes observan un rendimiento diagnóstico de la RT-PCR en muestra de saliva (saliva escupida) comparable al de los hisopos nasofaríngeos para la detección del ARN del SARS-CoV-2 (8-11). Y en base a estos datos diferentes organizaciones consideran aceptable la muestra de saliva para la detección del SARS-CoV-2 (3,5-7).

En nuestro medio (1), no está recomendada, de forma general, la utilización de muestras de saliva para la realización de PCR dada su menor sensibilidad. Sin embargo, la utilización de este tipo de muestra podría resultar aceptable en las siguientes situaciones:

• En pacientes sintomáticos en los primeros 5 días de síntomas cuando no es posible obtener una muestra de exudado nasofaríngeo, ya sea por las características del paciente o por falta de material adecuado para la toma de muestras siempre y cuando la muestra de saliva sea un espécimen admitido como válido por el fabricante de la prueba diagnóstica.
• En cribados repetidos en determinados ámbitos.
• En pacientes pediátricos (0 a 16 años) en centros con experiencia en la utilización de este tipo de muestras.

En el caso del test de detección de antígenos se desconoce el rendimiento cuando se utiliza la saliva como muestra (1).

En mayo de 2021 el "European Centre for Disease Prevention and Control" (ECDC) ha publicado un informe técnico con consideraciones sobre la utilización de la saliva como muestra para el diagnóstico de la COVID-19 (12). Tras la revisión realizada destaca como puntos clave que:

• Las muestras nasofaríngeas siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico con RT-PCR y pruebas rápidas de antígenos.
• Diversos metanálisis sugieren, en comparación con los hisopos nasofaríngeos, una sensibilidad general similar o menor pero no estadísticamente significativa asociada con el uso de muestras de saliva.
• La evidencia sugiere que las pruebas de RT-PCR con saliva como material de muestra muestran una sensibilidad similar a las que utilizan hisopos nasofaríngeos para pacientes sintomáticos, si la recolección de la muestra se realiza dentro de los primeros cinco días desde el inicio de los síntomas y cuando la carga viral es alta.
• La recolección de muestras de saliva es fácil, no invasiva, más aceptable para repetir la prueba y puede ser realizada por profesionales ajenos al cuidado de la salud o por personas que estén debidamente instruidas.
• La evidencia respalda la conclusión de que la saliva se puede usar como material de muestra alternativo para las pruebas de RT-PCR cuando no se pueden recolectar hisopos nasofaríngeos en los siguientes escenarios: en pacientes sintomáticos y para exámenes repetidos de individuos asintomáticos.
• Se consideran necesarios más estudios clínicos sobre la sensibilidad de la saliva como material de muestra para el análisis de RT-PCR para niños sintomáticos y asintomáticos, y para estandarizar los métodos de recolección de muestras.
• La limitada evidencia actual no respalda el uso de saliva como material de muestra alternativo para pruebas rápidas de antígenos o anticuerpos.

En cuanto a las muestras recogidas por el propio paciente los CDC (5) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) (6) sugieren su uso (muestras de frotis de la nariz anterior y del cornete medio), en individuos sintomáticos, con infección del tracto respiratorio superior o enfermedad similar a la gripe, en los que se sospecha COVID-19: se consideran razonablemente precisas y tienen el potencial de disminuir la frecuencia de exposición del personal a material potencialmente infeccioso y de reducir la necesidad de equipos de protección personal. No obstante, la OMS sugiere que antes de que se pueda recomendar una implementación amplia de estas alternativas, se necesita mayor investigación (13). El Ministerio de Sanidad no se ha pronunciado a este respecto.

Una revisión sistemática compara el rendimiento diagnóstico de diferentes métodos de recolección de muestras clínicas para RT-PCR (14). Incluyó 23 estudios que incluían a 7.973 participantes con 16.762 muestras respiratorias (7.973 hisopos nasofaríngeos, 1.622 hisopos nasales, 6.110 muestras de saliva, 338 hisopos faríngeos y 719 hisopos nasales y faríngeos combinados). Utilizando hisopos nasofaríngeos como estándar de oro, los hisopos nasales y faríngeos combinados dieron la sensibilidad más alta (del 97%; IC del 95%: 93-100); sensibilidades más bajas se lograron con la saliva (85%, 75-93) y los hisopos nasales (86%, 77-93). Los hisopos faríngeos fueron los que mostraron la sensibilidad más baja (68%, 35-94). El valor predictivo positivo (VPP) al combinar muestras nasales y faríngeas fue del 97% (90-100) y el de los frotis nasales fue del 96% (87-100); el VPP fue levemente menor al utilizar muestras de saliva (93%, 88-97) y más bajo al usar hisopos faríngeos (del 75%, 45¿96). Se observaron especificidades comparativamente altas (rango 97-99%) entre las diferentes muestras clínicas; los VPN también fueron comparables entre diferentes muestras clínicas (rango 95-99%), con el valor más alto con los frotis nasales y faríngeos combinados (99%; 98-100). La comparación entre la recolección por parte del personal sanitario y la auto-recolección para los hisopos nasales y faríngeos combinados y los hisopos nasales mostró un rendimiento diagnóstico comparable.

La revisión sugiere que, en comparación con el estándar de oro de los hisopos nasofaríngeos, los hisopos nasales y faríngeos combinados ofrecieron el mejor rendimiento diagnóstico de los enfoques de muestreo alternativos para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 en la atención ambulatoria. Los hisopos nasales y de saliva proporcionaron un rendimiento diagnóstico muy bueno y comparable y son métodos alternativos de recolección de muestras clínicamente aceptables. Los hisopos de garganta dieron una sensibilidad mucho menor y un valor predictivo positivo y no deberían recomendarse. La autocolección de hisopos nasales y faríngeos combinados y los hisopos nasales no se asoció con ningún deterioro significativo de la precisión del diagnóstico.

Las muestras deben recolectarse y transportarse bajo procedimientos apropiados de prevención y control de infecciones (ver informe del Ministerio Guía para la toma y transporte de muestras para diagnóstico por PCR de SARS-CoV-2)

Destacar, por último, que aunque el exudado nasofaríngeo sigue considerándose el "gold standard" para el diagnóstico con PDIA su utilización no está exenta de riesgos. Como ejemplo los resultados de una serie de casos (15). En dicho estudio se describe que durante el período de estudio de 7 meses, se realizaron 643.284 pruebas de RT-PCR para SARS-CoV-2 y se identificaron ocho visitas relacionadas con complicaciones: 4 hemorragias nasales y 4 hisopos rotos, todos ocurridos inmediatamente después del muestreo. Según los autores, el riesgo de una complicación grave que requiera atención a nivel de especialista después de la prueba con hisopo nasofaríngeo del SARS-CoV-2 es extremadamente bajo pero, no obstante, en base a la localización anatómica donde ocurren las complicaciones estas pueden poner en peligro la vida. Consideran que para evitar complicaciones, las técnicas de muestreo correctas son cruciales.

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. Estrategia de detección precoz y control de la infección. Adaptación para el Servicio Murciano de Salud. Murcia, 23 de abril de 2021. (Ver documento)
3. Caliendo AM, Hanson KE. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis. This topic last updated: Jun 23, 2021. Hirsch MS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
4. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: 08 Jul, 2021. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
5. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention. Updated Feb 26, 2021. (Consultado el 28 mayo 2021) (Ver documento)
6. Hanson KE, Caliendo AM, Arias CA, Hayden MK, Englund JA, Lee MJ, Loeb M, Patel R, El Alayli A, Altayar O, Patel P, Falck-Ytter Y, Lavergne V, Morgan RL, Murad MH, Sultan S, Bhimraj A, Mustafa RA. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clin Infect Dis. 2021 Jan 22:ciab048. (Ver documento)
7. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. (Consultado el 3 febrero 2021). (Ver documento)
8. Butler-Laporte G, Lawandi A, Schiller I, Yao M, Dendukuri N, McDonald EG, Lee TC. Comparison of Saliva and Nasopharyngeal Swab Nucleic Acid Amplification Testing for Detection of SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;181(3):353-360. (Ver documento)
9. Nasiri K, Dimitrova A. Comparing saliva and nasopharyngeal swab specimens in the detection of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. J Dent Sci. 2021 Jan 29. (Ver documento)
10. Cañete MG, Valenzuela IM, Garcés PC, Massó IC, González MJ, Providell SG. Saliva sample for the massive screening of SARS-CoV-2 infection: a systematic review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2021 Feb 1:S2212-4403(21)00075-4. (Ver documento)
11. Khiabani K, Amirzade-Iranaq MH. Are saliva and deep throat sputum as reliable as common respiratory specimens for SARS-CoV-2 detection? A systematic review and meta-analysis. Am J Infect Control. 2021 Mar 24:S0196-6553(21)00140-1. (Ver documento)
12. European Centre for Disease Prevention and Control. Considerations for the use of saliva as sample material for COVID-19 testing. 3 May 2021. Stockholm: ECDC; 2021. (Ver documento)
13. Diagnostic testing for SARS-CoV-2: Interim guidance. World Health Organization, 11 September 2020. (Consultado el 3 febrero 2021). (Ver documento)
14. Tsang, Nicole Ngai Yung et al. Nicole Ngai Yung Tsang, et al Diagnostic performance of different sampling approaches for SARS-CoV-2 RT-PCR testing: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. Published:April 12, 2021. (Ver documento)
15. Koskinen A, Tolvi M, Jauhiainen M, Kekäläinen E, Laulajainen-Hongisto A, Lamminmäki S. Complications of COVID-19 Nasopharyngeal Swab Test. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2021 Apr 29:e210715. (Ver documento)

¿Cuáles son las prioridades de utilización de las diferentes PDIA en pacientes con síntomas compatibles con COVID-19? Última actualización: 08/07/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

La realización de una u otra PDIA, o una secuencia de ellas, dependerá del ámbito de realización, de la procedencia del caso sospechoso, la disponibilidad y los días de evolución de los síntomas.

Ámbito comunitario (1,2): Casos sospechosos sin criterios de hospitalización seguidos en Atención Primaria, servicios de urgencia ambulatoria, urgencias hospitalarias o puntos específicos de diagnóstico establecidos al efecto.

.

• Si la evolución de los síntomas es ¿ 5 días, realizar prueba rápida de detección de antígeno de SARS-CoV-2. Si el resultado es positivo, se confirma el diagnóstico de infección por SARS-CoV-2. Si el resultado es negativo se considera descartada la infección activa, en ausencia de alta probabilidad clínico-epidemiológica. Si persiste alta sospecha clínico/epidemiológica se realizará RT-PCR en 24/48 horas.
• Si la evolución de los síntomas es > 5 días, se realizará RT-PCR.
• Si el paciente tiene resultado de una RT-PCR o IgG positiva en los 90 días anteriores no se debe realizar PDIA (excepto profesionales sanitarios y sociosanitarios y personas con condiciones clínicas de inmunosupresión severa (2)).

Centros sanitarios y centros sociosanitario (1-3): personas con criterios de hospitalización, trabajadores sanitarios, personas hospitalizadas por otras causas que inician síntomas, trabajadores y residentes de centros sociosanitarios, independientemente de sus estatus vacunal.

• Se considera válida la realización tanto de una prueba rápida de detección de antígeno de SARS-CoV-2 como una RT- PCR en exudado nasofaríngeo, por lo que se realizará una u otra dependiendo de su disponibilidad y de lo que sea más operativo en función del circuito de pacientes establecido en el centro sanitario. Si el resultado de la prueba inicial es negativo pero la sospecha clínica/epidemiológica es alta, se realizará RT-PCR (o se repetirá si fue la prueba realizada previamente) en exudado nasofaríngeo y se considerará descartar otros patógenos como la gripe, y en niños y ancianos, virus respiratorio sincitial (VRS). Si la prueba sigue siendo negativa, se descartará el diagnóstico, a no ser que sea considerado un caso con alta probabilidad clínico-epidemiólogica y podrá ser considerado como un caso probable.
• En pacientes con criterios de ingreso en UCI/grandes inmunodeprimidos, se recomienda realizar RT- PCR preferentemente de muestra del tracto respiratorio inferior, si es accesible. Se considerará descartar otros patógenos respiratorios en función de la disponibilidad e indicación clínica, mediante técnicas combinadas de detección de varios genes de algunos patógenos respiratorios.

En la Región de Murcia, la valoración, coordinación y manejo de la pandemia en los centros sociosanitarios se llevará a cabo por el grupo de Coordinación Regional Estratégica para la Cronicidad Avanzada y Atención Sociosanitaria (CORECAAS) (3).

En términos generales, ante la sospecha clínica de un caso en un centro sociosanitario, los profesionales del centro realizarán pruebas rápidas de detección de antígeno de SARS-CoV-2 in situ.

En situación de alta incidencia comunitaria se considera caso confirmado el positivo en prueba antígeno, sin necesidad de RT-PCR confirmatoria (sí requerible en contexto de baja incidencia comunitaria).

Entre los informes publicados por la Federación de Asociaciones Científicas Médicas Españolas (FACME) sobre la COVID-19 se incluye uno en el que se revisa el diagnóstico microbiológico de la infección por SARS-CoV-2 (4). En dicho informe se plantea la actitud en cuanto a la PDIA a realizar en diferentes situaciones clínicas y epidemiológicas:

• Pacientes sintomáticos graves: por su inmediatez podría realizarse test rápido de antígenos (TRA), su rendimiento óptimo lo alcanza en pacientes con 5 días o menos de evolución de los síntomas. Un resultado positivo confirma el diagnóstico, si es negativo, realizar una prueba de detección molecular rápida o preferente, en función de la situación clínica y los recursos. Se debe tener en cuenta que un resultado negativo no descarta necesariamente una infección por SARS-CoV-2, hay factores que pueden dar lugar a resultados falsos negativos, entre los que se encuentran una calidad deficiente de la muestra, mala conservación o transporte de la misma (no refrigeración), toma de la muestra muy temprana o tardía, o errores técnicos.
• Pacientes sintomáticos vulnerables (enfermos crónicos, hematológicos, oncológicos, con trastornos neurológicos, inmunodeprimidos, obesos, embarazadas, ancianos) realizar TRA. El resultado positivo confirma el diagnóstico, si es negativo, o, no se dispone de TRA, realizar una técnica de detección molecular, siendo deseable obtener el resultado en menos de 24 horas.
• Pacientes sintomáticos no vulnerables, sin clínica de gravedad y jóvenes: realizar TRA si hay menos de 5 días desde el comienzo de los síntomas. Si es positiva confirmaría la infección. Si es negativa repetir a las 24-48 horas o realizar prueba de detección molecular, el resultado debería estar disponible en 24 horas.
• Estudio de brotes activos: realizar PDIA en función de la población y los recursos. Puede emplearse TRA y a los negativos realizar pruebas de detección molecular
• Contactos estrechos: realizar TRA. Se pueden repetir en días sucesivos, si el paciente persiste asintomático no es imprescindible realizar detección molecular (valorarlo en determinadas profesiones: fuerzas y cuerpos de seguridad, conductores de autobús¿). Si comienzan con clínica, y los TRA siguen negativos, realizar detección molecular. Pasaría a ser un caso si fuera positivo. Los resultados deberían estar disponibles en 24-48 horas.
• Cribados aleatorios: Es controvertido. En grupos poblacionales con elevada incidencia, es decir con la prevalencia pretest alta podría tener interés realizarlos, teniendo en cuenta que podemos encontrarnos con falsos negativo.
• Profesionales sanitarios o del sector sociosanitario, sintomáticos o contactos, y pacientes que van a ser sometidos a cirugía, pruebas diagnósticas, tratamientos inmunosupresores o previo a ingresos: Realizar test de detección molecular. Al tratarse de situaciones programadas el resultado puede demorarse hasta 72 horas.

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. Estrategia de detección precoz y control de la infección. Adaptación para el Servicio Murciano de Salud. Murcia, 23 de abril de 2021. (Ver documento)
3. Protocolo pruebas de antígeno para cribado periódico en trabajadores de centros sociosanitarios IMAS. CORECAAS, Servicio Murciano de Salud (18/11/2020). (Ver documento)
4. Recomendaciones FACME para el diagnóstico microbiológico de la infección por SARS-CoV-2. Fecha de versión: 2021. (Ver documento)

Más información: 

1. Recomendaciones FACME para el diagnóstico clínico de la infección aguda por SARS-CoV-2 . Fecha de versión: 2021. (Ver documento)
2. Recomendaciones FACME para estudio de contactos. Fecha de versión: 2021. (Ver documento)

Diagnóstico mediante RT-PCR. Última actualización: 08/07/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

El diagnóstico microbiológico de COVID-19 se ha basado principalmente en la detección del material genético (ARN) viral del SARS-CoV-2 mediante técnicas de RT-PCR en exudado nasofaríngeo u otras muestras biológicas del tracto respiratorio superior e inferior (1,2).

En el momento actual, la RT-PCR se considera el estándar de oro para detectar la infección activa por SARS-CoV-2 (tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos) (1).

Respecto a su precisión diagnóstica se ha estimado que la sensibilidad combinada es del 87,8%, con una especificidad estimada en el rango del 87,7% al 100% (3).

Por tanto, son pruebas muy específicas pero, aunque pueden detectar niveles bajos de ARN viral, su sensibilidad en el entorno clínico probablemente dependa del tipo y la calidad de la muestra obtenida, la duración de la enfermedad en el momento de la prueba y del tipo específico de test.

Los resultados falsos positivos son raros, pero se han notificado: las estimaciones preliminares de la tasa de falsos positivos en el Reino Unido oscilan entre el 0,8% y el 4% (5).

Las tasas de falsos negativos notificados han oscilado entre menos del 5% y el 40%, aunque estas estimaciones son limitadas (en parte porque no existe un estándar de referencia perfecto para la comparación (4)). Una revisión sistemática (6) encontró que la tasa de falsos negativos variaba entre los estudios del 1,8% al 58% (mediana del 11%). Un estudio de cohortes retrospectivo de publicación posterior (7) la tasa de falsos negativos de las pruebas RT-PCR realizadas a pacientes hospitalizados fue del cerca del 20 %: frente al diagnóstico clínico, la sensibilidad de la RT-PCR fue del 83,1% (IC al 95% entre el 81,2% y el 84%); en el caso de los pacientes con radiografías sugestivas de COVID-19 la sensibilidad fue del 79,6%. Destacar de este estudio que los falsos negativos tuvieron un mejor pronóstico que los RT-PCR positivos (menor riesgo de ingreso en la UCI y menor mortalidad hospitalaria; OR ajustado 0,41 [IC del 95%: 0,27-0,61]).

Además, la probabilidad de un resultado falso negativo en una persona infectada disminuye en base al tiempo transcurrido desde desde la exposición (4): las tasas estimadas de resultados falsos negativos fueron del 100% el día de la exposición, del 38% el día 5 (estimado como el primer día de síntomas), y del 20% el día 8.

Dado el contexto actual, con las nuevas variantes del virus, la FDA advierte (ver  nota informativa) que pueden producirse resultados falsos negativos con cualquier prueba molecular para la detección de SARS-CoV-2 si se produce una mutación en la parte del genoma del virus evaluada por esa prueba y sugiere considerar los resultados negativos en combinación con las observaciones clínicas, el historial del paciente y la información epidemiológica.

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. Estrategia de detección precoz y control de la infección. Adaptación para el Servicio Murciano de Salud. Murcia, 23 abril de 2021. (Ver documento)
3. Jarrom D, Elston L, Washington J, Prettyjohns M, Cann K, Myles S, Groves P. Effectiveness of tests to detect the presence of SARS-CoV-2 virus, and antibodies to SARS-CoV-2, to inform COVID-19 diagnosis: a rapid systematic review. BMJ Evid Based Med. 2020 Oct 1:bmjebm-2020-111511. (Ver documento)
4. Caliendo AM, Hanson KE. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis. This topic last updated: Jun 23, 2021. Hirsch MS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
5. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: 08 Jul, 2021. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
6. Arevalo-Rodriguez I, Buitrago-Garcia D, Simancas-Racines D, Zambrano-Achig P, Del Campo R, Ciapponi A, Sued O, Martinez-García L, Rutjes AW, Low N, Bossuyt PM, Perez-Molina JA, Zamora J. False-negative results of initial RT-PCR assays for COVID-19: A systematic review. PLoS One. 2020 Dec 10;15(12):e0242958. (Ver documento)
7. Gupta-Wright A, Macleod CK, Barrett J, Filson SA, Corrah T, Parris V, Sandhu G, Harris M, Tennant R, Vaid N, Takata J, Duraisingham S, Gandy N, Chana H, Whittington A, McGregor A, Papineni P. False-negative RT-PCR for COVID-19 and a diagnostic risk score: a retrospective cohort study among patients admitted to hospital. BMJ Open. 2021 Feb 9;11(2):e047110. (Ver documento)

Diagnóstico mediante tests de antígenos. Última actualización: 08/07/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Al igual que la RT-PCR las denominadas pruebas rápidas basadas en antígenos tienen como objetivo detectar la presencia del virus y, en consecuencia, estarían orientadas al diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2 (1). Estas pruebas detectan fragmentos de proteínas del virus en muestras del tracto respiratorio, se pueden realizar fácilmente en el punto de atención al paciente y, además, con un tiempo de obtención de resultados más rápido que la RT-PCR (15-20 min). Sin embargo, los datos disponibles sobre su rendimiento diagnóstico muestran que estas pruebas, aunque son muy específicas, son menos sensibles que la RT-PCR (2,3); además, su sensibilidad empeora pasados los primeros 5 días desde el inicio de los síntomas (1).

Pueden ser útiles en determinadas situaciones, siempre que los médicos sean conscientes de la posibilidad de falsos negativos y de que los resultados se interpreten en función de la probabilidad previa a la prueba de COVID-19 (2,4):

Diagnóstico clínico en la etapa inicial de la infección: aunque no puede detectar virus en niveles tan bajos como RT-PCR la prueba de antígenos puede ser útil para las personas que se encuentran en las primeras etapas de la infección, cuando la replicación del virus es máxima. La prueba debería realizarse dentro de los primeros 5 a 7 días de la aparición de los síntomas.

Detección en serie en entornos colectivos: las pruebas de antígenos también pueden ser útiles en entornos de brotes y para la detección repetida de individuos en entornos colectivos de alto riesgo para identificar rápidamente a las personas con SARS-CoV-2 y aislarlas. Si se utiliza para pruebas seriadas en este contexto, no es necesario confirmar las pruebas de antígeno negativas.

Si se utiliza para el diagnóstico clínico en pacientes sintomáticos, las pruebas de antígeno positivas pueden interpretarse como indicativas de infección por SARS-CoV-2. Las pruebas de antígenos negativos podrían representar un falso negativo y, en general, deben confirmarse mediante una prueba molecular sensible, si está disponible, a menos que la sospecha clínica sea baja. Si se realiza una prueba de confirmación con RT-PCR, esta debería hacerse lo antes posible después de la prueba de antígeno, idealmente dentro de las 48 horas.

En diciembre de 2020 la OMS publicó una guía para la implementación de los tests de detección de antígenos (5). Basándose en un documento previo (6) propone como recomendaciones generales para su uso:

• Solo deberían considerarse para su uso las pruebas de detección de antígenos que cumplen los criterios de rendimiento recomendados y solo en áreas donde la RT-PCR no está disponible o donde el sistema de salud puede estar sobrecargado, lo que lleva a tiempos de respuesta prolongados de la RT-PCR (> 48-72 horas).
• Las pruebas de detección de antígenos deberían ser realizadas por profesionales capacitados en estricta conformidad con las instrucciones de los fabricantes. Para obtener los mejores resultados, las pruebas deben realizarse dentro de los primeros 5-7 días posteriores al inicio de los síntomas.

Y como ejemplos específicos de entornos en los que no se deberían utilizar las pruebas de detección de antígenos describe:

• en personas sin síntomas, a menos que la persona sea un contacto de un caso confirmado;
• donde hay cero o solo casos esporádicos;
• cuando las medidas apropiadas de bioseguridad y prevención y control de infecciones son limitadas o inexistentes;
• cuando el manejo del paciente y / o el uso de contramedidas de COVID-19 no cambien según el resultado de la prueba;
• para inspección en aeropuertos o fronteras en los puntos de entrada o antes del viaje (a menos que se pueda confirmar con una RT-PCR todos los resultados positivos de las pruebas de detección de antígenos); y
• en cribados antes de una cirugía electiva o una donación de sangre.

En abril de 2021 se publicó una guía provisional del International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) Taskforce" sobre COVID-19 que tiene como objetivo resumir los datos disponibles sobre el rendimiento de las pruebas de detección rápida de antígenos del SARS-CoV-2 (Ag-RDT) actualmente disponibles (7). Como indicaciones clínicas clave para el uso de la Ag-RDT en la identificación de SARS-CoV-2 destaca:

1. Evidencia moderada respalda las siguientes indicaciones de pruebas clínicas en entornos de alta probabilidad previa a la prueba. Los resultados negativos siempre deben ir seguidos de pruebas confirmatorias basadas en test se amplificación de ácidos nucléicos (NAAT por sus siglas en inglés):
   • Personas con síntomas clínicos de infección por SARS-CoV-2, incluidas, entre otras, las personas que se presentan en urgencias o que ingresan directamente en la UCI y pacientes comunitarios.
   • Cribado previo a la admisión de pacientes en entornos de alta probabilidad.
2. Evidencia moderada respalda las siguientes indicaciones de pruebas clínicas en entornos de probabilidad previa a la prueba moderada-baja. Los resultados positivos siempre deben ir seguidos de pruebas confirmatorias basadas en NAAT.
   • Personas en lugares de trabajo o entornos con alto riesgo de transmisión sin síntomas presentes de infección por SARS-CoV-2, que incluyen, entre otros: Hospitales / hogares de cuidados a largo plazo; escuelas (estudiantes y personal); aeropuertos; entornos abiertos y orientados al cliente (fábricas, oficinas, teatros).
   • Personas con exposición conocida al SARS-CoV-2 en situaciones de brotes, pero sin síntomas clínicos.

Y en mayo de 2021 se publicó la guía de la "Infectious Diseases Society of America" (8) para el uso de pruebas de antígeno (Ag) del SARS-CoV-2. La guía comenta que, en general, las pruebas de Ag muestran una sensibilidad del 81% en los individuos sintomáticos y del 49% en los asintomáticos, con una especificidad cercana al 99% en comparación con la NAAT estándar como comparador. Dada la menor sensibilidad de las pruebas de Ag, la NAAT estándar sigue siendo la modalidad de diagnóstico de elección para detectar la infección por SARS-CoV-2, especialmente cuando la probabilidad de infección previa a la prueba es de moderada a alta (es decir, ¿ 5%) y / o los daños de los resultados falsos negativos de la prueba son significativos. En situaciones donde la NAAT estándar no está disponible o no es factible, las pruebas de Ag pueden usarse sin la necesidad de confirmar rutinariamente los resultados positivos de la prueba con NAAT. Sin embargo, una prueba de Ag negativa no descarta la infección por SARS-CoV-2 y los resultados negativos de la prueba de Ag deben ser confirmados por NAAT estándar para pacientes con sospecha de COVID-19.

Precisión diagnóstica de los tests antígenos

El Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III ha realizado estudios de validación de una de estas técnicas recientemente comercializada (test Panbio) obteniendo unos resultados de sensibilidad de 98,2% y especificidad mayor de 99% en pacientes sintomáticos con 5 o menos días de evolución (1).

En una población con prevalencia de infección de entre el 10% y el 30% (como puede ser el caso de las personas con síntomas en estos entornos asistenciales), cuando la prueba se hace en los primeros 5 días, el valor predictivo de un resultado negativo es de entre el 97,2% y el 99,3%, y el valor predictivo de un resultado positivo es de entre el 94,5% y el 98,5% (1).

La actualización de la revisión Cochrane "viva" sobre pruebas rápidas moleculares y de antígeno en el lugar de atención para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 (9) en relación a las pruebas de antígenos describe que:

• Entre los participantes sintomáticos la sensibilidad fue del 72,0% ( IC del 95%: 63,7% a 79,0%;) y entre los asintomáticos del 58,1% ( IC del 95%: 40,2% a 74,1%)
• La sensibilidad media fue mayor en la primera semana posterior a la aparición de los síntomas (78,3%; IC del 95%: 71,1% a 84,1%) que en la segunda semana de síntomas (51,0%; IC del 95%: 40,8% a 61,0%;).
• La sensibilidad fue alta en personas con valores de umbral de ciclo (Ct) en la PCR ¿25 (94,5%; IC del 95%: 91,0% a 96,7%;) en comparación con aquellas con valores Ct >25 (40,7%; IC 95% 31,8% a 50,3%;).
•  La especificidad media fue alta en los participantes sintomáticos y asintomáticos, y para la mayoría de las marcas comerciales (especificidad global resumida del 99,6%; IC del 95% de 99,0% a 99,8%).

Basándose en esta revisión sistemática se ha publicado en abril de 2021 una respuesta clínica Cochrane que responde a la pregunta "¿Cuál es la precisión de las pruebas rápidas basadas en antígenos y moleculares en el lugar de atención para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2?" (10). En cuanto a las pruebas rápidas de antígenos la respuesta resume que:

• Cuando se utilizó la RT-PCR como estándar de referencia, la sensibilidad promedio de diferentes pruebas rápidas de antígenos (más comúnmente, inmunoensayo a base de oro coloidal) varió del 0% al 96% y la especificidad del 19% al 100% . Las estimaciones globales agrupadas fueron 72,0% de sensibilidad y 99,6% de especificidad para personas sintomáticas (basadas en 15.530 muestras), y 58,1% y 98,9%, respectivamente, para personas asintomáticas (basadas en 1.581 muestras).
• Los revisores identificaron dos pruebas como marcas de mejor rendimiento (Abbott Panbio y SD Biosensor STANDARD Q) e informaron frecuencias normalizadas para estas pruebas. Con una prevalencia del 5% de cada 1.000 personas con síntomas (Abbott Panbio y SD Biosensor STANDARD Q, respectivamente), en promedio 5 y 9 personas serían diagnosticadas incorrectamente de COVID-19, y se perderían 12 y 6 casos de COVID-19 (basado en muestras de 1.094 y 1.947). Con una prevalencia del 0,5% de cada 1.000 personas sin síntomas, en promedio 189 y 90 personas serían diagnosticadas incorrectamente y 26 y 15 casos se perderían; sin embargo, es mayor la incertidumbre en torno a estas últimas estimaciones (los resultados fueron imprecisos pues se basaron en 474 y 127 muestras).

En un estudio de validación (11) que comparó las pruebas de antígenos y la RT-PCR en 1.098 muestras emparejadas obtenidas en dos campus universitarios, la sensibilidad y especificidad de las pruebas de antígenos en relación con la RT-PCR fueron 41 y 98%, respectivamente, entre individuos asintomáticos, y 80 y 99% entre individuos sintomáticos. En otro estudio de validación realizado en el ámbito comunitario (12), en individuos con síntomas respiratorios leves (N = 1.367), la prueba rápida Panbio¿ COVID-19 Ag en muestras nasofaríngeas tuvo una especificidad del 100% y una sensibilidad del 72,6%; la sensibilidad fue del 95,2% cuando se utilizó un valor Ct <32 ciclos como punto de corte para la positividad de la prueba RT-PCR.

La baja sensibilidad que muestran los tests de detección de antígenos en pacientes con infección por SARS-CoV-2 asintomática o en fase presintomática también se describe en dos preguntas publicadas en el Banco de preguntas de Preevid (13,14). En la pregunta que incluye los documentos más recientes (14) se indica que en los estudios de validación identificados la sensibilidad del test de antígenos Panbio para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 en personas asintomáticas osciló entre el 48% y el 69%.

Precisión diagnóstica de los tests antígenos en población pediátrica

En un estudio que comparaba los resultados de RT-PCR frente a los del test de antígenos Panbio® de Abbott (15) en población pediátrica española (1.620 pacientes menores de 14 años con síntomas de menos 5 días de duración) los resultados arrojan una sensibilidad del 45% (IC 95% 34,1-57,2) y una especificidad del 99,8% (IC 95% 99,4-99,9). El valor predictivo positivo fue del 92% y un valor predictivo negativo del 97% en un medio con una prevalencia del 5%. Aunque la razón de verosimilitud positiva es muy alta (233,8) y nos ayuda a interpretar que un test positivo es con casi con toda seguridad de una persona enferma, la obtención de un resultado negativo tiene una razón de verosimilitud negativa de 0,55, con lo cual no es concluyente como para tomar una decisión de descartar la infección en niños con alta sospecha.

Una evaluación crítica de este estudio (16) resume que "el test rápido de antigenos (TRA) realizado en niños en los 5 días del inicio de sintomatología compatible con COVID-19 tiene una concordancia moderada con la PCR (índice de Kappa 0,6). Hay un 45% de probabilidad de tener un TRA positivo con una PCR positiva, y un 99,8% de probabilidad de tener un TRAg negativo con una PCR negativa. Al calcular los cocientes de probabilidad encontramos que el valor de la prueba es muy alto si el resultado es positivo (pues tiene un cociente de probabilidad positivo de 233,8), pero una utilidad casi nula como resultado negativo (cociente de probabilidad negativo mayor de 0,5). El número necesario para diagnosticar (NND) fue de 2,21 (IC 95: 1,77 a 2,94), es decir, por cada 22 pacientes con PCR positiva que se hacen TRAg se diagnostica correctamente a 10: casi la mitad de los pacientes infectados (PCR positiva) que se realizasen TRA evitaría hacerse una PCR, más costosa y tardía. Sin embargo, en los que la prueba da negativa la probabilidad de dar positivo en la PCR apenas se modifica, bajando de un 4,7% a un 2,6%. Estos resultados contrastan con los obtenidos en adultos, en los que los TRA tienen más validez respecto a la PCR en los cinco primeros días de enfermedad".

En casos pediátricos asintomáticos no se conoce hasta la actualidad la sensibilidad de estos test (17).

Más información

El Comité de Seguridad Sanitaria del Consejo de la Unión Europea ha acordado un listado común de pruebas rápidas de antígeno COVID-19 . Este acuerdo incluye las pruebas cuyos resultados son mutuamente reconocidos en la Unión Europea y determina igualmente el conjunto común de datos normalizados que deben incluirse en los certificados de resultados de las pruebas de COVID-19.

Bibliografía

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10. What is the accuracy of rapid, point-of-care antigen and molecular-based tests for the diagnosis of SARS-CoV-2 infection? Jane Burch (PhD) and Smitha Bhat (MD, MRCP (UK)) (on behalf of Cochrane Clinical Answers Editors). Cochrane Clinical Answers 2021. DOI: 10.1002/cca.3590. (Ver documento)
11. Pray IW, Ford L, Cole D, Lee C, Bigouette JP, Abedi GR, Bushman D, Delahoy MJ, Currie D, Cherney B, Kirby M, Fajardo G, Caudill M, Langolf K, Kahrs J, Kelly P, Pitts C, Lim A, Aulik N, Tamin A, Harcourt JL, Queen K, Zhang J, Whitaker B, Browne H, Medrzycki M, Shewmaker P, Folster J, Bankamp B, Bowen MD, Thornburg NJ, Goffard K, Limbago B, Bateman A, Tate JE, Gieryn D, Kirking HL, Westergaard R, Killerby M; CDC COVID-19 Surge Laboratory Group. Performance of an Antigen-Based Test for Asymptomatic and Symptomatic SARS-CoV-2 Testing at Two University Campuses - Wisconsin, September-October 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021 Jan 1;69(5152):1642-1647. (Ver documento)
12. Gremmels H, Winkel BMF, Schuurman R, Rosingh A, Rigter NAM, Rodriguez O, Ubijaan J, Wensing AMJ, Bonten MJM, Hofstra LM. Real-life validation of the Panbio¿ COVID-19 antigen rapid test (Abbott) in community-dwelling subjects with symptoms of potential SARS-CoV-2 infection. EClinicalMedicine. 2021 Jan;31:100677. (Ver documento)
13. Banco de Preguntas Preevid. Sensibilidad y especificidad de los test rápidos antigénicos en personas asintomáticas. Murciasalud, 2020. (Ver documento)
14. Banco de Preguntas Preevid. ¿Hay nuevas publicaciones sobre la eficiencia de los tests de antígenos para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2? Murciasalud, 2020. (Ver documento)
15. Villaverde S, Domínguez-Rodríguez S, Sabrido G, Pérez-Jorge C, Plata M, Romero MP, Grasa C, Jiménez AB, Heras E, Broncano A, Núñez M, Illán M, Merino P, Soto B, Molina-Arana D, Bermejo A, Mendoza P, Gijón M, Pérez-Moneo B, Moraleda C, Tagarro A; EPICO-AEP Working Group.. Diagnostic Accuracy of the Panbio SARS-CoV-2 Antigen Rapid Test Compared with Rt-Pcr Testing of Nasopharyngeal Samples in the Pediatric Population. J Pediatr. 2021 Jan 20:S0022-3476(21)00034-2. (Ver documento)
16. Aparicio Rodrigo M, Martín Masot R. Las pruebas antigénicas rápidas son poco sensibles en los 5 primeros días de síntomas compatibles con SARS-CoV-2 en niños. Evid Pediatr. 2021;17:5. (Ver documento)
17. Recomendaciones FACME para el diagnóstico clínico COVID-19: Diagnóstico clínico del paciente COVID-19 en pediatría. (Ver documento)

Manejo de casos con nueva PDIA positiva y antecedentes de infección previa. Última actualización: 03/02/2021. Revisión de la literatura: 11/06/2021

Casos de PDIA positiva con antecedente de infección hace más de 90 días (1,2):

Se considerarán sospechas de reinfección aquellos casos con síntomas compatibles de COVID-19 que tuvieron una infección confirmada por PDIA de SARS-CoV-2 hace más de 90 días.

En estos casos se indicará la realización de una RT-PCR. Si el resultado de la RT-PCR fuera positivo, se considerará caso de reinfección probable o confirmada (en función de si se ha podido amplificar un fragmento de material genético que permita secuenciar y clasificar el virus).

Serán considerados también como reinfección aquellos casos asintomáticos que ya tuvieron una infección confirmada por PDIA de SARS-CoV-2 hace más de 90 días y se les ha realizado una nueva PDIA con resultado positivo (por estudio de contactos, cribados¿). Si en estos casos la prueba positiva fuera una prueba rápida de antígenos se les realizará una RT-PCR.

En ambos casos, si la RT-PCR fuera negativa, y la sospecha clínico-epidemiológica alta, se repetirá la RT-PCR.

Casos de PDIA positiva con antecedente de infección hace 90 días o menos (1,2):

Las personas sintomáticas que ya han tenido una infección confirmada por SARS-CoV-2 en los 90 días anteriores no serán consideradas casos sospechosos de nuevo. No obstante, los trabajadores de centros sanitarios y sociosanitarios, dada la vulnerabilidad de su entorno laboral, serán considerados sospechosos siempre que presenten sintomatología compatible. De igual modo, también serán considerados casos sospechosos las personas con condiciones clínicas que impliquen una inmunosupresión severa, siempre tras una valoración clínica (2).

En aquellos casos sintomáticos en los que, por cualquier motivo se realiza una nueva PDIA y esta tiene un resultado positivo o ante personas asintomáticas que ya tuvieron una infección activa por SARS-CoV-2 en los 90 días anteriores y presentan una nueva PDIA positiva, es necesario establecer una valoración del significado de esta nueva PDIA positiva y su manejo:

1. Si la nueva PDIA positiva es una prueba rápida de antígenos, se recomendará realizar una RT-PCR. Si esta RT-PCR fuera negativa, se descartará la infección activa.
2. Si la RT-PCR es positiva se valorará el umbral de ciclos (Ct) en el que la muestra es positiva: Ante un Ct bajo estaríamos ante un caso de infección activa y se manejaría como tal (con aislamiento y búsqueda de contactos). Ante un Ct alto estaríamos ante un caso de infección resuelta y no habría que realizar ni aislamiento, ni estudio de contactos (según la evidencia científica disponible, se asume que un Ct >30-35 equivaldría a una carga viral sin capacidad infectiva (1)).

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. Estrategia de detección precoz y control de la infección. Adaptación para el Servicio Murciano de Salud. Murcia, 23 de abril de 2021. (Ver documento)
3. Banco de Preguntas Preevid. ¿Es necesario realizar cuarentena, tras recuperación de COVID-19, por ser contacto estrecho de persona con COVID-19? Murciasalud, 2021. (Ver documento)
4. Banco de Preguntas Preevid. Manejo de un paciente que, tras 3 meses de cuadro clínico de COVID-19, vuelve a presentar clínica compatible y RT-PCR positiva. Murciasalud, 2020. (Ver documento)
5. Banco de Preguntas Preevid. Manejo de paciente asintomático que, tras recuperación clínica de un cuadro de COVID-19 (hace 5 meses) y RT-PCR negativa al alta hospitalaria, presenta una nueva RT-PCR positiva. Murciasalud, 2020. (Ver documento)

Pruebas de laboratorio. Última actualización: 02/06/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

En pacientes < 60 años, con fiebre y sin insuficiencia respiratoria (saturación ¿ 96% y frecuencia respiratoria < 20 RPM) ni comorbilidad si tiene neumonía (independientemente de las características del infiltrado radiológico), se realizará analítica completa (1,2):

• Hemograma y Hemostasia.
• Bioquímica que incluya función renal y hepática y marcadores inflamatorios (LDH, proteína C reactiva, fibrinógeno, ferritina, dímero-D¿).
• Gasometría arterial y lactato si se sospecha insuficiencia respiratoria.

También se realizará estudio analítico en todos los pacientes > 60 años o con comorbilidad (gasometría arterial basal, hemograma, coagulación con D-dímero y bioquímica básica con proteína C reactiva, LDH, ferritina y transaminasas) (1,2).

De igual forma, en los niños que precisen ingreso se recomienda realización de una analítica sanguínea (hemograma, coagulación, gasometría venosa, bioquímica con LDH, proteína C reactiva y procalcitonina, transaminasas, función renal, e iones) (1).

La linfopenia es el hallazgo de laboratorio más común entre las personas con COVID-19 y se encuentra en hasta el 83% de los pacientes hospitalizados. Otros hallazgos de laboratorio comunes en pacientes hospitalizados con COVID-19 incluyen leucopenia, y niveles elevados de transaminasas, de proteína C reactiva, dímero D, ferritina o lactato deshidrogenasa; también otras anomalías en las pruebas de coagulación (como un tiempo de protrombina prolongado o elevación del fibrinógeno) (3-7). La procalcitonina sérica suele ser normal al ingreso pero aumentar posteriormente y estar elevada en pacientes que precisan ingreso en UCI y también en pacientes con infección bacteriana secundaria(3,4).

Estas pruebas dan una indicación sobre el estado general de salud de los pacientes y algunas pueden ser indicadores específicos de procesos inflamatorios y orientar el manejo de los pacientes; sin embargo, ninguna determinación, por sí sola, es útil para determinar o descartar con exactitud la presencia de COVID-19 (8).

Varios hallazgos de laboratorio (incluyendo linfopenia, neutrofilia, niveles elevados de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en suero, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, elevación de la proteína C reactiva y niveles altos de ferritina) se han asociado con una mayor gravedad de la enfermedad (6, 9); mientras, niveles altos de dímero D y linfopenia más grave, se han asociado con mayor mortalidad (3, 9).

En cuanto a los datos de laboratorio asociados a peor pronóstico, en un metaanálisis (10), con 44 estudios seleccionados y un total de 13.497 pacientes, se describe que el hallazgo de linfopenia (odds ratio [OR] = 5,528; intervalo de confianza [IC] del 95% = 3,484-8,772), trombocitopenia (OR = 3,623; IC 95% = 1,034-12,691), proteína C reactiva elevada (OR = 5,217; IC 95% = 2,459-11,070) y dímero D elevado (OR = 3,780; IC 95% = 1,481-9,648) fueron más frecuentes en los pacientes con enfermedad grave.

Un metanálisis centrado en el valor pronóstico del dímero D en pacientes con COVID-19 (11) encuentra que los niveles de dímero D pueden distinguir a los pacientes con COVID-19 grave con solo una precisión moderada, como lo indica la sensibilidad y la especificidad combinadas del 77% y el 71% respectivamente. Para predecir el desenlace fatal en pacientes con COVID-19, la sensibilidad y la especificidad fueron 75% y 83% respectivamente, lo que sugiere una probabilidad moderada de omisión, riesgo relativamente bajo de diagnóstico erróneo y precisión diagnóstica relativamente alta. Finalmente, el dímero D puede diagnosticar el TEV relacionado con COVID-19 con alta sensibilidad (90%), baja especificidad (60%). En conclusión, el dímero D puede predecir resultados graves y fatales en pacientes con COVID-19 con sensibilidad y especificidad moderadas, y diagnosticar TEV con alta sensibilidad pero baja especificidad.

En otro metanálisis (12) se evalúa la precisión diagnóstica y pronóstica de la relación neutrófilos/linfocitos (NLR) en pacientes con COVID-19 y se encuentran niveles significativamente más altos de NLR en etapas avanzadas en comparación con etapas anteriores de COVID-19 con buena precisión para diagnosticar y predecir la enfermedad, especialmente para predecir la mortalidad por COVID-19. Un estudio observacional retrospectivo (13) realizado en nuestro contexto sanitario concluye de forma similar que el NLR (OR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08, p = 0,00035) se asoció de forma significativa e independiente con la mortalidad intrahospitalaria.

Destacar también un metanálisis publicado en junio de 2021 en el que se incluyeron 32 estudios con 10.491 pacientes con COVID-19 confirmado (14). Sus resultados muestran que se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de peor pronóstico de la enfermedad en pacientes hospitalizados los siguientes hallazgos: linfopenia (OR combinado: 3,33 (IC del 95%: 2,51-4,41)); trombocitopenia (2,36 (1,64-3,40)); dímero D elevado (3,39 (2,66-4,33)); proteína C reactiva elevada (4,37 (3,37-5,68)); procalcitonina elevada (6,33 (4,24-9,45); CK elevada (2,42 (1,35-4,32)); AST elevada (2,75 (2,30-3,29)); ALT elevada (1,71 (1,32-2,20)); creatinina elevada (2,84 (1,80-4,46)); y LDH elevado (5,48 ( 3,89-7,71)).

En el informe FACME sobre las pruebas de laboratorio clínico en la infección por SARS-CoV-2 (15) se describen las alteraciones analíticas más frecuentes en pacientes infectados por SARS-CoV-2. Además, se indentifican como predictores de mortalidad, la disminución de los linfocitos y el aumento del dímero D, procalcitonina, ferritina, IL-6, troponina y LDH.

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12. Alkhatip AAAMM, Kamel MG, Hamza MK, Farag EM, Yassin HM, Elayashy M, Naguib AA, Wagih M, Abd-Elhay FA, Algameel HZ, Yousef MA, Purcell A, Helmy M. The diagnostic and prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Mol Diagn. 2021 Apr 25:1-10. (Ver documento)
13. López-Escobar A, Madurga R, Castellano JM, Ruiz de Aguiar S, Velázquez S, Bucar M, Jimeno S, Ventura PS. Hemogram as marker of in-hospital mortality in COVID-19. J Investig Med. 2021 Apr 13:jim-2021-001810. (Ver documento)
14. Malik P, Patel U, Mehta D, Patel N, Kelkar R, Akrmah M, Gabrilove JL, Sacks H. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evid Based Med. 2021 Jun;26(3):107-108. (Ver documento)
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Cultivos de esputo y hemocultivos. Última actualización: 03/02/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

En caso de pacientes hospitalizados, por su implicación en el manejo, conviene considerar:

• Realización de cultivos de muestras de vías respiratorias (esputo) que ayuden a descartar otras causas de infección, coinfección o sobreinfección (virus respiratorios comunes, incluida la gripe) o cultivos bacterianos y/o fúngicos).
• Descartar otras posibles infecciones subyacentes como el VIH, hepatitis, HTLV, etc.
• Descartar una posible inmunodeficiencia, especialmente humoral, subyacente. Realizar cuantificación sérica de IgG, IgA, IgM.

Por razones de seguridad, las muestras de un paciente con COVID-19 sospechoso o documentado no deben enviarse a laboratorios clínicos para cultivo viral. El cultivo viral se reserva principalmente para fines de investigación.

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1. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020. (Ver documento)
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Radiografía de tórax. Última actualización: 14/04/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Solicitar en todos los pacientes con sospecha de neumonía (portátil y con proyecciones posteroanterior y lateral).

Se han descrito como hallazgos indicativos de COVID-19 si se realiza radiografía de tórax:

• Infiltrados bilaterales con patrón intersticial o en vidrio deslustrado o infiltrados pulmonares bilaterales alveolares compatibles con SDRA.
• Infiltrado unilateral multilobar compatible con infección viral.

El patrón radiológico más frecuente en todas las series de pacientes hospitalizados fue el infiltrado alveolar, con mayor frecuencia bilateral. Otros hallazgos descritos son: consolidaciones y opacidades en vidrio deslustrado, con distribuciones bilaterales, periféricas y de la zona pulmonar inferior; la afectación pulmonar aumenta durante el curso de la enfermedad, con un pico de gravedad a los 10 a 12 días después del inicio de los síntomas.

En cuanto a la precisión diagnóstica de la prueba, una revisión sistemática Cochrane (7), que tiene como objetivo determinar la exactitud diagnóstica de las imágenes de tórax (TC, radiografía y ecografía), describe que la radiografía de tórax (nueve estudios, 3.694 participantes, 2.111 [57%] casos) en personas con sospecha de COVID-19 mostró una sensibilidad que varió del 51,9% al 94,4% y una especificidad que varió del 40,4% al 88,9%. La sensibilidad combinada de la radiografía de tórax fue del 80,6% (IC del 95%: 69,1 a 88,6) y la especificidad combinada fue del 71,5% (IC del 95%: 59,8 a 80,8). Según estas estimaciones, con una prevalencia de COVID-19 del 50%, en promedio, la radiografía de tórax podría diagnosticar erróneamente a 143 personas con COVID-19 y no detectar a 97 personas con COVID-19 por cada 1000 personas testadas por sospecha de la enfermedad .

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2. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020. (Ver documento)
3. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection. Updated Feb. 16, 2021. (Consultado el 28 mayo 2021) (Ver documento)
4. Mcintosh K.Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features .This topic last updated: Jun 10, 2021. Hirsch MS (ed). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
5. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: 08 Jul, 2021. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
6. Coronavirus SARS-CoV-2 infection (COVID-19). Essential Evidence Plus. Last Updated on 2021-03-15. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
7. Islam N, Ebrahimzadeh S, Salameh J-P, Kazi S, Fabiano N, Treanor L, Absi M, Hallgrimson Z, Leeflang MMG, Hooft L, Pol CB, Prager R, Hare SS, Dennie C, Spijker R, Deeks JJ, Dinnes J, Jenniskens K, Korevaar DA, Cohen JF, Van den Bruel A, Takwoingi Y, de Wijgert J, Damen JAAG, Wang J, McInnes MDF. Thoracic imaging tests for the diagnosis of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 3. Art. No.: CD013639. DOI: 10.1002/14651858.CD013639.pub4. Accedida el 14 de abril de 2021. (Ver documento)

Tomografía computarizada (TC) torácica. Última actualización: 11/06/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

La indicación de TC torácico debe individualizarse: el Ministerio de Sanidad lo recomienda para pacientes con radiografía de tórax normal con elevada sospecha clínica (1); el "American College of Radiology" (2) recomienda no utilizar la TC de tórax para el cribado o el diagnóstico de COVID-19 y reservarla para pacientes hospitalizados y sintomáticos con indicaciones clínicas específicas, y enfatiza que una TC de tórax normal no significa que una persona no tenga infección por COVID-19, y una TC anormal no es específica para el diagnóstico de COVID-19; por su parte, la "British Society of Thoracic Imaging" (3) recomienda realizar TC en pacientes con sospecha clínica de COVID-19 que están gravemente enfermos si la radiografía de tórax es incierta o normal.

Los hallazgos más frecuentes consisten en opacificación en vidrio esmerilado con o sin anomalías consolidantes (4-6). El patrón de distribución más común es bilateral, periférico/subpleural y con predominio de afectación de los lóbulos inferiores. Otros hallazgos menos comunes incluyen un patrón de pavimentación irregular ("pavimento loco" con opacificaciones en vidrio deslustrado y engrosamiento septal superpuesto), bronquiectasias, derrame pleural, derrame pericárdico y linfadenopatías. Ninguno de los hallazgos parece ser específico o diagnóstico para COVID-19.

La afectación extensa / multilobar con consolidaciones es más común en pacientes de edad avanzada y aquellos con enfermedad grave.

Los niños con frecuencia tienen hallazgos de TC torácicos normales o leves. En caso de afectación, los signos más comunes en los niños son la opacidad en parches en vidrio esmerilado y, con menor frecuencia, sombras en parches inespecíficos, áreas de consolidación y un signo de halo. Las anomalías son más frecuentes en los lóbulos inferiores y son predominantemente unilaterales; el derrame pleural es raro (6).

Se han informado hallazgos anormales en la TC de tórax hasta en el 97% de los pacientes hospitalizados; además, la TC de tórax puede ser anormal en casos asintomáticos de COVID-19 (6). La estimación combinada de la tasa de hallazgos positivos en la TC de tórax en casos asintomáticos fue del 47,6% en un metanálisis (principalmente opacidad en vidrio deslustrado) (7).

En cuanto a su precisión diagnóstica en una revisión sistemática Cochrane (8) se observó que, en pacientes con sospecha de COVID-19, la sensibilidad de la TC de tórax (41 estudios con 16.133 participantes con sospecha de COVID-19 [8.110 casos])varió del del 56% al 100% y la especificidad varió del 25% al 97%. Las estimaciones agrupadas fueron del 88% para la sensibilidad y del 80% para la especificidad. Según estas estimaciones, y teniendo en cuenta la prevalencia de COVID-19 del 50%, en promedio, se podría diagnosticar erróneamente a 100 personas con COVID-19 y se podría pasar por alto a 60 personas con COVID-19 por cada 1000 personas testadas por sospecha de la enfermedad. Los autores concluyen que, por lo tanto, la TC de tórax puede tener más utilidad para excluir la COVID-19 que para diferenciar la infección por SARS-CoV-2 de otras causas de enfermedad respiratoria.

En una revisión en paraguas (9), publicada por el Centre for Evidence-Based Medicine de la Universidad de Oxford, sobre la precisión de la TC de tórax en el diagnóstico de la COVID se establecen como conclusiones:

• Los pacientes adultos sintomáticos, la TC de tórax tiene una sensibilidad para el diagnóstico de COVID-19 superior al 90%, pero la especificidad es menor, según se informa entre el 25 y el 83%.
• La TC de tórax puede tener un papel en el diagnóstico de COVID-19 en un número limitado de pacientes hospitalizados, particularmente cuando la RT-PCR inicial no ha sido concluyente o se está considerando un diagnóstico alternativo.
• Cuando se usa la TC de tórax, los cambios bilaterales con opacidad en vidrio deslustrado con o sin consolidación y el engrosamiento del tabique interlobulillar fueron las anomalías más comunes entre los pacientes con COVID-19.
• La TC de tórax se usa con poca frecuencia en niños y solo encontramos datos limitados con respecto a la precisión diagnóstica en la COVID-19. Sin embargo, en base a esta evidencia limitada, la precisión de la TC de tórax parece menor entre las poblaciones pediátricas, lo que sugiere que tiene un papel muy limitado en estas poblaciones.

Un metanálisis publicado en mayo de 2021 (10) encuentra que el TC muestra, cuando se utiliza RT-PCR como estándar de referencia, una especificidad agrupada del 49% (IC del 95%: 46-52%); una sensibilidad agrupada del 94% (IC del 95%: 93-95%); un CP- de 0,15 (IC del 95%: 0,11-0,20); y un CP + de 1,93 (IC del 95%: 1,45-2,56).

Bibliografía

1. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020. (Ver documento)
2. ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection. American College of Radiology, March 2020. (Ver documento)
3. Radiology decision tool for suspected COVID-19. British Society of Thoracic Imaging, March 2020. (Ver documento)
4. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated Feb. 16. (Consultado el 10 junio 2021) (Ver documento)
5. Mcintosh K.Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features .This topic last updated: Jun 10, 2021. Hirsch MS (ed). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
6. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: 08 Jul, 2021. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
7. Chen C, Zhu C, Yan D, Liu H, Li D, Zhou Y, Fu X, Wu J, Ding C, Tian G, Lan L, Liu X, Huang C, Hecht R, Li L, Yang S. The epidemiological and radiographical characteristics of asymptomatic infections with the novel coronavirus (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2021 Jan 11:S1201-9712(21)00027-8. (Ver documento)
8. Islam N, Ebrahimzadeh S, Salameh J-P, Kazi S, Fabiano N, Treanor L, Absi M, Hallgrimson Z, Leeflang MMG, Hooft L, Pol CB, Prager R, Hare SS, Dennie C, Spijker R, Deeks JJ, Dinnes J, Jenniskens K, Korevaar DA, Cohen JF, Van den Bruel A, Takwoingi Y, de Wijgert J, Damen JAAG, Wang J, McInnes MDF. Thoracic imaging tests for the diagnosis of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 3. Art. No.: CD013639. DOI: 10.1002/14651858.CD013639.pub4. Accedida el 14 de abril de 2021. (Ver documento)
9. Park J, Freer R, Stevens R, Soneji. N, Jones N. The accuracy of chest CT in the diagnosis of COVID-19: An umbrella review. Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford. March 4, 2021. (Ver documento)
10. Pang C, Hou Q, Yang Z, Ren L. Chest computed tomography as a primary tool in COVID-19 detection: an update meta-analysis. Clin Transl Imaging. 2021 May 26:1-11. (Ver documento)

Ecografía pulmonar (EP). Última actualización: 14/04/2021. Revisión de la literatura: 18/07/2021 

En pacientes que precisan ingreso hospitalario considerar la utilidad de la ecografía torácica si está disponible y hay personal entrenado (1).

Los hallazgos indicativos de COVID-19 si se realiza ecografía son (1):

• Patrón B: patrón coalescente, irregularidad pleural.
• Patrón C: derrame pleural bilateral (mínimo) asociado a derrame pericárdico no significativo.

Los hallazgos observados en la EP en pacientes con COVID-19 documentado incluyen engrosamiento, suspensión e interrupción de la línea pleural; líneas B subpleurales, únicas, multifocales o confluentes; consolidaciones parcheadas, en franjas y nodulares; y signos de broncograma aéreo en las consolidaciones (2).

Un documento de consenso canadiense (3) publicado en diciembre de 2020 tiene como objetivo establecer recomendaciones sobre el uso de EP en la evaluación de pacientes sintomáticos hospitalizados en áreas de medicina general con sospecha de COVID-19 o enfermedad confirmada (se excluyen, por tanto, los pacientes críticos ingresados en unidades de cuidados intensivos y los pacientes ambulatorios). En resumen, los autores del documento recomiendan el uso de EP para: (a) respaldar el diagnóstico de neumonitis (pero no para diagnosticar la COVID-19); (b) descartar las características de la ecografía que sugieren realizar un estudio adicional (como la presencia de un derrame pleural complejo); (c) monitorizar a pacientes con cambios en el estado clínico; y (d) evitar imágenes adicionales innecesarias en pacientes cuya probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o superpuesto es baja. No recomiendan el uso de EP para orientar las decisiones de ingreso y alta. Y no recomiendan las EP seriadas de rutina en pacientes sin cambios en su condición clínica.

En una pregunta del Banco Preevid (4) se resumen los hallazgos de un reciente estudio de validación (5) que aporta datos sobre la precisión diagnóstica de esta prueba de imagen en comparación con la RT-PCR y la TC de tórax: la sensibilidad de la EP para el diagnóstico de COVID-19 fue del 76,9% y la especificidad fue del 77,1% en comparación con los resultados de la RT-PCR. El valor predictivo positivo calculado fue del 57,7% y el valor predictivo negativo del 89,2%. La comparación de la EP con los resultados de la TC de tórax dio como resultado una sensibilidad del 65,0% y una especificidad del 72,7%.

En un estudio de cohorte prospectivo (6) se registró la probabilidad de infección por SARS-CoV-2, basada en los hallazgos clínicos y ecográficos pulmonares (evaluación "integrada") en 228 pacientes. Posteriormente se realizó la detección por RT-PCR de SARS-CoV-2. De total de pacientes 107 (46,9%) tenían infección por SARS-CoV-2. La sensibilidad y el valor predictivo negativo de la evaluación "integrada" clínico-ecográfica fueron más altos que el primer resultado de RT-PCR (94,4%; IC del 95% 88,2% a 97,9%] versus 80,4% [IC 95% 71,6% a 87,4% ] y 95% [95% CI 89,5% a 98,2%] versus 85,2% [95% CI 78,3% a 90,6%], respectivamente). Entre los 142 pacientes que inicialmente tuvieron resultados negativos de RT-PCR, 21 dieron positivo en una prueba molecular posterior realizada dentro de las 72 horas. Todos estos casos de falsos negativos se identificaron correctamente mediante la evaluación "integrada".

En un amplio estudio multicéntrico (N = 1.462 pacientes) (7) un patrón ecográfico de alta probabilidad (grupos bilaterales y multifocales de líneas B separadas o coalescentes, grandes bandas hiperecoicas, consolidaciones periféricas multifocales, línea pleural regular e irregular, con o sin grandes consolidaciones) fue un fuerte predictor independiente de la positividad de RT-PCR (OR 4,2; IC 2,6-6,7).

También se hace referencia a la precisión diagnóstica de la EP en una revisión sistemática Cochrane (8) actualizada en marzo de 2021. En ella se observó que, en pacientes con sospecha de COVID-19, para la EP (5 estudios, 446 participantes, 211 [47%] casos) la sensibilidad varió del 68,2% al 96,8% y la especificidad varió del 21,3% al 78,9%. La sensibilidad combinada de la ecografía fue del 86,4% (IC del 95%: 72,7 a 93,9) y la especificidad combinada fue del 54,6% (IC del 95%: 35,3 a 72,6). Por lo tanto, la EP puede tener más utilidad para excluir COVID-19 que para diferenciarlo de otras causas de enfermedad respiratoria.

Bibliografía

1. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020. (Ver documento)
2. Mcintosh K.Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features .This topic last updated: Jun 10, 2021. Hirsch MS (ed). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021)(Ver documento)
3. Ma IWY, Hussain A, Wagner M, Walker B, Chee A, Arishenkoff S, Buchanan B, Liu RB, Mints G, Wong T, Noble V, Tonelli AC, Dumoulin E, Miller DJ, Hergott CA, Liteplo AS. Canadian Internal Medicine Ultrasound (CIMUS) Expert Consensus Statement on the Use of Lung Ultrasound for the Assessment of Medical Inpatients With Known or Suspected Coronavirus Disease 2019. J Ultrasound Med. 2020 Dec 4. (Ver documento)
4. Banco de Preguntas Preevid. En relación a la utilidad de la ecografía pulmonar para el diagnóstico de la COVID-19, ¿ha habido cambios en estos últimos meses? Murciasalud, 2020. (Ver documento)
5. Schmid B, Feuerstein D, Lang CN, Fink K, Steger R, Rieder M, Duerschmied D, Busch HJ, Damjanovic D. Lung ultrasound in the emergency department - a valuable tool in the management of patients presenting with respiratory symptoms during the SARS-CoV-2 pandemic. BMC Emerg Med. 2020 Dec 7;20(1):96. (Ver documento)
6. Pivetta E, Goffi A, Tizzani M, Locatelli SM, Porrino G, Losano I, Leone D, Calzolari G, Vesan M, Steri F, Ardito A, Capuano M, Gelardi M, Silvestri G, Dutto S, Avolio M, Cavallo R, Bartalucci A, Paglieri C, Morello F, Richiardi L, Maule MM, Lupia E; Molinette MedUrg Group on Lung Ultrasound. Lung Ultrasonography for the Diagnosis of SARS-CoV-2 Pneumonia in the Emergency Department. Ann Emerg Med. 2020 Oct 13:S0196-0644(20)31269-5. (Ver documento)
7. Volpicelli G, Gargani L, Perlini S, Spinelli S, Barbieri G, Lanotte A, Casasola GG, Nogué-Bou R, Lamorte A, Agricola E, Villén T, Deol PS, Nazerian P, Corradi F, Stefanone V, Fraga DN, Navalesi P, Ferre R, Boero E, Martinelli G, Cristoni L, Perani C, Vetrugno L, McDermott C, Miralles-Aguiar F, Secco G, Zattera C, Salinaro F, Grignaschi A, Boccatonda A, Giostra F, Infante MN, Covella M, Ingallina G, Burkert J, Frumento P, Forfori F, Ghiadoni L; on behalf of the International Multicenter Study Group on LUS in COVID-19. Lung ultrasound for the early diagnosis of COVID-19 pneumonia: an international multicenter study. Intensive Care Med. 2021 Mar 20:1¿11. (Ver documento)
8. Islam N, Ebrahimzadeh S, Salameh J-P, Kazi S, Fabiano N, Treanor L, Absi M, Hallgrimson Z, Leeflang MMG, Hooft L, Pol CB, Prager R, Hare SS, Dennie C, Spijker R, Deeks JJ, Dinnes J, Jenniskens K, Korevaar DA, Cohen JF, Van den Bruel A, Takwoingi Y, de Wijgert J, Damen JAAG, Wang J, McInnes MDF. Thoracic imaging tests for the diagnosis of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 3. Art. No.: CD013639. DOI: 10.1002/14651858.CD013639.pub4. Accedida el 14 de abril de 2021. (Ver documento)

Serología. Última actualización: 20/05/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

En el momento actual no se recomienda la realización de ningún tipo de pruebas serológicas (pruebas de detección rápida de anticuerpos o serología tipo ELISA, CLIA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento) para el diagnóstico de infección activa ni en personas con síntomas ni en asintomáticos.

Tampoco se recomienda su determinación para estudios de cribado o para tomar decisiones (clínico-epidemiológicas) en base al estado inmunitario de la persona testada (actualmente, la evidencia es insuficiente para saber si las personas con anticuerpos contra el SARS-CoV-2 tienen inmunidad protectora).

Utilidades de los estudios serológicos (técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento) (1-10):

• En casos sintomáticos en los que la PDIA salga repetidamente negativa y exista una alta sospecha clínico-epidemiológica, se podrá valorar la determinación de IgG para orientar el diagnóstico.
• En pacientes hospitalizados, tras la confirmación del caso (RT-PCR positiva para COVID-19) es recomendable también la extracción de dos muestras de suero: la detección de anticuerpos IgG-IgM frente a coronavirus es útil para la valoración de la respuesta inmunitaria humoral. La primera muestra debe recogerse a partir del 7º día de inicio del cuadro clínico (fase aguda) y la segunda muestra entre 14-30 días después.
• Es posible el estudio de anticuerpos frente a coronavirus en caso de necesidad clínica urgente (por ej., pre-operatorio urgente, receptor para trasplante¿).
• Para estudios de seroprevalencia.
• En pacientes pediátricos con síndrome inflamatorio multisistémico, se sugiere el uso de anticuerpos IgG y RT-PCR para proporcionar evidencia de infección por COVID-19 actual o pasada.

Se ha observado que la seroconversión (desarrollo de una respuesta de anticuerpos medible después de la infección) es más robusta y rápida en pacientes con enfermedad grave en comparación con aquellos con enfermedad más leve o infecciones asintomáticas. Los anticuerpos se han detectado ya al final de la primera semana de enfermedad en una fracción de pacientes, pero también pueden tardar semanas en desarrollarse en pacientes con infección subclínica / leve.

Entre los informes publicados por la Federación de Asociaciones Científicas Médicas Españolas (FACME) se incluye uno en el que se revisa el diagnóstico de la respuesta inmune de la COVID-19 (humoral y celular) (11).

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. Estrategia de detección precoz y control de la infección. Adaptación para el Servicio Murciano de Salud. Murcia, 25 de enero de 2021. (Ver documento)
3. Diagnostic testing for SARS-CoV-2: Interim guidance. World Health Organization, 11 September 2020. (Consultado el 3 febrero 2021). (Ver documento)
4. Caliendo AM, Hanson KE. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis. This topic last updated: Jun 23, 2021. Hirsch MS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
5. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: 08 Jul, 2021. (Consultado el 08 julio 2021) (Ver documento)
6. Hanson KE, Caliendo AM, Arias CA, Hayden MK, Englund JA, Lee MJ, Loeb M, Patel R, El Alayli A, Altayar O, Patel P, Falck-Ytter Y, Lavergne V, Morgan RL, Murad MH, Sultan S, Bhimraj A, Mustafa RA. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clin Infect Dis. 2021 Jan 22:ciab048. (Ver documento)
7. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. (Consultado el 3 febrero 2021). (Ver documento)
8. Coronavirus SARS-CoV-2 infection (COVID-19). Essential Evidence Plus. Last Updated on 2020-11-25. (Consultado el 3 febrero 2021) (Ver documento)
9. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020. (Ver documento)
10. CDC: Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing in Clinical and Public Health Settings. Updated Mar. 17, 2021. (Ver documento)
11. Recomendaciones FACME para el diagnóstico de la respuesta inmune de COVID-19. Fecha de la versión: abril 2021. (Ver documento)

Tests emergentes: Tecnología CRISPR. Última actualización: 03/02/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Las herramientas CRISPR permiten editar el genoma de cualquier especie, añadiendo, eliminando o modificando genes, lo que abre un gran abanico de posibilidades diagnósticas y terapéuticas en las que ya trabajan muchos laboratorios de todo el mundo. En el caso del coronavirus SARS-CoV-2 hay abiertas varias líneas de investigación, sobre todo enfocadas al diagnóstico pero también a posibles terapias, para mejorar el manejo de la COVID-19 utilizando estas "tijeras moleculares" de edición genética.

Las técnicas que utilizan CRISPR más conocidas y utilizadas hasta el momento para detectar mediante la edición genética el SARS-CoV-2 se denominan SHERLOCK, CARMEN, DETECTR y CONAN.

El 27 de julio el grupo de análisis científico sobre el coronavirus SARS-CoV-2 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) publicó un informe (1 ) en el que se analizan las posibilidades que supone la aplicación de las herramientas CRISPR en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 así como sus posibles ventajas e inconvenientes respecto al diagnóstico con RT-PCR.

Entre las ventajas estarían las siguientes:

• Facilidad para conseguir los reactivos necesarios para llevar a cabo la prueba.
• Posibilidad de hacer la prueba en el mismo sitio donde se toma la muestra, sin necesidad de trasladarse a laboratorios especializados.
• Desarrollo de kits diagnósticos más sencillos y accesibles.
• Reducción en el tiempo de entrega de los resultados, que podrían obtenerse en menos de una hora.
• Menor precio por prueba que la RT-PCR.

Sin embargo, actualmente todavía no se ha confirmado la sensibilidad y fiabilidad de CRISPR como herramienta diagnóstica en COVID-19, por lo que hay que validarla en grandes grupos de pacientes: se hace necesaria una validación de los métodos propuestos en grandes cohortes de pacientes COVID19 bien diseñadas que recojan la complejidad diagnóstica que requiere la enfermedad, comparando los resultados con el gold standard actual (la RT-PCR en tiempo real) e incluyendo pacientes de edades y sexo diferentes, tanto con diferentes grados de enfermedad (desde individuos asintomáticos hasta pacientes que requieran hospitalización y cuidados intensivos), así como pacientes con diferentes cargas virales.

El informe indica que si se confirman sus niveles de fiabilidad, las herramientas de diagnóstico de COVID-19 basadas en CRISPR pueden suponer un espaldarazo a la estrategia "testar-trazar-aislar", tan necesaria para frenar la transmisión del virus.

En un estudio de validación (2) que compara la tecnología DNA Endonuclease-Targeted CRISPR Trans Reporter (DETECTR) con la RT-PCR para diagnosticar COVID-19 en 378 muestras de pacientes (ARN extraído de muestras clínicas de pacientes a los que se les diagnosticó SARS-CoV-2 positivo o SARS-CoV-2 negativo según la RT-PCR de rutina). En base a los datos que proporciona el estudio la concordancia entre ambas pruebas diangósticas fue el 94,9% (± 1,8% / 0,8%); la sensibilidad de la técnica DETECTR fue del 95,5% (IC 95% 91,9%- 97,5%) y la especificidad del 92,9% (IC 95% 87,7%- 96,0%).

Bibliografía

1. La tecnología CRISPR en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2. Grupo de Análisis Científico de Coronavirus del Instituto de Salud Carlos III, 27 de julio de 2020. (Ver documento)
2. Brandsma E, Verhagen HJMP, van de Laar TJW, Claas ECJ, Cornelissen M, van den Akker E. Rapid, sensitive and specific SARS coronavirus-2 detection: a multi-center comparison between standard qRT-PCR and CRISPR based DETECTR. J Infect Dis. 2020 Oct 10:jiaa641. (Ver documento)

Estudios de cribado. Última actualización: 12/07/2021. Revisión de la literatura: 12/07/2021

Los estudios de cribado son aquellos realizados sobre personas asintomáticas y "han de estar muy dirigidos y relacionados con una alta transmisión en el área geográfica o en la población diana del cribado, y con el objetivo de realizar una intervención de salud pública según los resultados de dichos cribados" (1).

Se plantea realizar el cribado con PDIA en las siguientes situaciones:

Cribados puntuales. En estrategias indicadas por las autoridades de salud pública dirigidas a determinados grupos o poblaciones:

• Se propone de preferencia la realización de RT-PCR en exudado nasofaríngeo con la posibilidad de hacerlo mediante su análisis en lotes (pooling*) para optimizar recursos y siempre tras estudios de validación de esta técnica realizados por el laboratorio de referencia.
• Si los recursos de RT-PCR estuvieran limitados y hubiera suficiente disponibilidad de pruebas rápidas de detección de antígeno, se pueden realizar los cribados con éstas, si bien sería necesario confirmar los casos positivos mediante RT-PCR si la prevalencia de la enfermedad en la población de estudio es baja.

Cribados sistemáticos ante nuevos ingresos en centros sanitarios o sociosanitarios o de forma previa a algunas actuaciones asistenciales. En este caso se recomienda realizar RT-PCR en exudado nasofaríngeo puesto que son situaciones en su mayor parte programables.

No se recomienda de forma general llevar a cabo cribados periódicos en personas trabajadoras y residentes de centros sanitarios o sociosanitarios en aquellos ámbitos con altas coberturas de vacunación.

Es importante reforzar en la población que se somete a cribados, que un resultado negativo en este contexto no exime del cumplimiento de ninguna de las medidas de control y prevención de la infección recomendadas.

En una reciente guía provisional la OMS (2) no recomienda el cribado generalizado de personas asintomáticas debido a los importantes costes asociados y la falta de datos sobre su efectividad operativa. En la actualidad, las pruebas en individuos asintomáticos se recomiendan solo para grupos específicos, incluidos los contactos de casos confirmados o probables y los grupos expuestos con frecuencia, como los trabajadores de la salud y los trabajadores de centros de atención a largo plazo.

*El pool testing es eficaz en entornos de baja prevalencia; con prevalencias mayores de 1-2% ya deja de ser eficaz.

Bibliografía

1. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Actualizado 5 de julio de 2021. (Ver documento)
2. World Health Organization. Recommendations for national SARS-CoV-2 testing strategies and diagnostic capacities: interim guidance. 25 June 2021. (Ver documento)

Interpretación de pruebas diagnósticas de SARS-Cov-2 tras la vacunación. Última actualización: 21/06/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Entre los informes publicados por la Federación de Asociaciones Científicas Médicas Españolas (FACME) sobre la vacunación frente a COVID-19 se incluye uno en el que se aborda la interpretación de las pruebas diagnósticas tras la vacunación (1).

Este informe establece que:

• RT-PCR en exudado nasofaríngeo: No es posible obtener falsos positivos debidos a la vacunación. La vacuna supone la administración de un fragmento de ARNm viral, que producirá la proteína S. Ese ARNm se degrada rápidamente tras su administración parenteral y no alcanza la vía respiratoria, por lo que no podrá ser detectado en la mucosa nasofaríngea.
• Test antigénicos en exudado nasofaríngeo: La información disponible parece descartar que pudiera haber presencia de proteína (antígeno) en mucosa nasofaríngea tras la vacunación intramuscular. La hipótesis actual es que los test antigénicos tampoco mostrarían falsos positivos tras la vacunación frente a COVID-19.
• Test serológicos: La mayoría de los test disponibles en los laboratorios clínicos, detectarán tanto los anticuerpos generados por la infección natural como los generados por la vacuna. Para poder interpretar de forma adecuada los resultados de las pruebas serológicas, es muy importante tener en cuenta el tipo de prueba que se está utilizando y los anticuerpos generados por la vacuna y por la infección natural. Las vacunas actualmente aprobadas generan anticuerpos anti-proteína S1; la infección natural genera anticuerpos anti-espícula (S) y anti-nucleocápside (N). Por lo tanto, los métodos que pueden identificar anticuerpos generados por la vacuna serán aquellos que determinen anticuerpos IgG Anti SARS-CoV-2 contra el dominio de unión al receptor de la proteína S1.

Y como conclusiones expone que:

• Un paciente (vacunado o no) con un resultado positivo en una PDIA (exudado nasofaríngeo para RT-PCR o test de antígenos) debe considerarse COVID POSITIVO y se debe proceder a las medidas de salud pública y atención médica oportunas (aislamiento, búsqueda de contactos, tratamiento si precisa...).
• La posibilidad de un falso positivo tras la vacuna es la misma que la posibilidad de un falso positivo en la población general. En pacientes sintomáticos, la probabilidad de falso positivo es excepcional con cualquiera de las dos técnicas.
• Debe tenerse en cuenta que todavía no sabemos si la inmunidad que produce la vacuna impide también la infección o solo impide el desarrollo de enfermedad sintomática. En un momento de alta transmisión, como el actual, es muy posible que las personas que están siendo vacunadas puedan adquirir la infección. Y los vacunados pueden desarrollar enfermedad sintomática, sobre todo si todavía no han finalizado su vacunación.
• Ante un diagnóstico de presunción de reacción vacunal (febrícula, malestar, cefalea, mialgias) puede esperarse 24-48 horas (tiempo habitual de resolución de la reacción vacunal) para realizar la prueba diagnóstica de infección por SARS-CoV-2. La aparición de tos, anosmia o neumonía son propias de COVID-19, no de la vacuna. En estos casos la prueba diagnóstica de elección es el test antigénico. Si la sospecha clínica es alta y el test antigénico es negativo, se recomienda la realización de la RT-PCR.
• El conocimiento del método empleado es esencial para interpretar los resultados serológicos, de tal forma que, aún en aquellos casos en los que el paciente desarrolle la inmunidad esperada, los anticuerpos generados pueden no ser detectados.

En relación a este último punto, una guía provisional de los CDC (2), entre las recomendaciones que plantea, indica que actualmente, no se recomienda la determinación de anticuerpos para evaluar la inmunidad a COVID-19 después de la vacunación o para evaluar la necesidad de vacunación en una persona no vacunada. Describe que dado que las vacunas inducen anticuerpos contra dianas proteicas virales específicas, los resultados de las pruebas serológicas posteriores a la vacunación serán negativos en personas sin antecedentes de infección natural previa si la prueba utilizada no detecta los anticuerpos inducidos por la vacuna.

También encontramos información similar sobre este tema en el informe FACME que revisa el diagnóstico microbiológico de la infección por SARS-CoV-2 (3).

Más información

CDC: Interim Clinical Considerations for Use of mRNA COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States. Last updated July 2, 2021. (Ver documento)

CDC: Overview of Testing for SARS-CoV-2 (COVID-19). Last updated Mar. 17, 2021. (Ver documento)

Bibliografía

1. Interpretación de pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2 tras la vacunación. Recomendaciones FACME para la vacunación frente a COVID-19. Fecha de versión: 05 de febrero de 2021. (Ver documento)
2. CDC: Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing in Clinical and Public Health Settings. Updated Mar. 17, 2021. (Ver documento)
3. Recomendaciones FACME para el diagnóstico microbiológico de la infección por SARS-CoV-2. Fecha de versión: 2021. (Ver documento)

Integración de la secuenciación genómica en la vigilancia del SARS-CoV-2. Última actualización: 03/03/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

Con objeto de establecer una vigilancia de las diferentes variantes filogenéticas del SARS-CoV-2, su distribución, transmisión e implicaciones en salud pública, el Ministerio de Sanidad ha elaborado un protocolo de integración de la secuenciación genómica en el sistema de vigilancia del SARS-CoV-2 para detectar las variantes de interés para la salud pública y determinar su incidencia en el conjunto de la población. En dicho documento se determina la estrategia de muestreo (en base a un comunicado de Comisión Europea de enero de 2021 los Estados Miembros deben alcanzar la capacidad de secuenciar al menos el 5%, y preferiblemente el 10%, de los resultados positivos de las pruebas de COVID-19, minimizar los retrasos en los resultados y garantizar que estos datos se comparten de forma comparable) y aquellos casos en los que es prioritario secuenciar.

En cuanto a la estrategia de muestreo en este momento se propone analizar un número de muestras que se sitúen alrededor del 1-2% de los casos diagnosticados en cada CCAA, que deberán ir incrementándose según las capacidades de cada Comunidad (el objetivo es que de forma progresiva se llegue a los porcentajes de secuenciación propuestos por la Comisión Europea: los Estados Miembros deben alcanzar la capacidad de secuenciar al menos el 5%, y preferiblemente el 10%, de los resultados positivos de las pruebas de COVID-19).

Respecto a en qué casos y situaciones estará indicada la secuenciación:

• Sospecha de reinfección.
• Sospecha de nuevas variantes de interés para la salud pública: Se realizará secuenciación en aquellos casos confirmados con vínculos epidemiológicos (14 días previos) con lugares o ámbitos donde se haya se haya descrito una alta incidencia de la variante B.1.351 (Sudáfrica) o P.1 (Brasil). La variante B.1.1.7 (Reino Unido) está ya presente en un amplio territorio europeo incluyendo a España, por lo que no estaría sujeta como las anteriores al vínculo epidemiológico territorial para su sospecha.
• Casos con sospecha de infección con variantes que escapan a la inmunidad: por ejemplo casos con sospecha de fallo vacunal o ausencia de respuesta al tratamiento con plasma de convaleciente o anticuerpos monoclonales.
• Situaciones en las que se sospecha una alta transmisibilidad o virulencia

Más información

Guía técnica del ECDC que tiene como objetivo presentar los métodos disponibles (cribado y secuenciación) para la detección e identificación de los COV circulantes del SARS-CoV-2. El documento también describe los problemas de evaluación de la calidad, así como las consideraciones sobre la selección de muestras y métodos y el informe de resultados en función de los diferentes objetivos de las pruebas: European Centre for Disease Prevention and Control, World Health Organization. Methods for the detection and identification of SARS-CoV-2 variants. 3 March 2021. ECDC: Stockholm; 2021. (Ver documento)

Bibliografía

1. Integración de la secuenciación genómica en la vigilancia del SARS-CoV-2. Ministerio de Sanidad 22 de enero de 2020. Actualización 12 de febrero de 2020. (Ver documento)

Información adicional sobre diagnóstico. Última actualización: 25/05/2021. Revisión de la literatura: 08/07/2021

1. Revisión panorámica que recopila y evalúa las recomendaciones actuales, a nivel mundial, sobre el papel y la aplicación de las pruebas utilizadas para el diagnóstico del SARS-CoV-2 / COVID-19 81).
2. Revisión sobre las pruebas diagnósticas microbiológicas publicada por semFYC (2).
3. Documento de consenso en el que se proponen recomendaciones sobre el uso de pruebas antigénicas en el diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2 en nuestro entorno sanitario y en diferentes contextos (3).
4. Estudio de cohortes multicéntrico realizado por el grupo COVID-19 de la Sociedad Española de Medicina Interna en el que se describen, entre otros aspectos, las características clínicas y de laboratorio de los pacientes hospitalizados en España por COVID-19. Respecto a los datos de laboratorio los autores resaltan que fueron frecuentes los valores elevados de ferritina (73,5%), lactato deshidrogenasa (73,9%) y dímero D (63,8%), así como la linfopenia (52,8%) (4).
5. Guía rápida de la OMS sobre el uso de pruebas de imagen en la COVID-19 que contiene recomendaciones para el uso de pruebas de imagen torácicas (incluida la radiografía de tórax, la TC y la ecografía pulmonar) en el contexto de la atención aguda de pacientes adultos con sospecha de COVID-19 o con COVID-19 probable o confirmado (5). En cuanto a la elección de la PIT a utilizar, los autores de la guía comentan que se ha de considerar lo siguiente:
   • En comparación con la TC de tórax, la radiografía de tórax parece tener una menor sensibilidad y podría tener una mayor especificidad. La radiografía de tórax requiere menos recursos, se asocia con dosis de radiación más bajas, es más fácil de repetir secuencialmente para controlar la progresión de la enfermedad y se puede realizar con un equipo portátil en el punto de atención (lo que minimiza el riesgo de infección cruzada relacionada con el transporte de pacientes).
   • La TC de tórax tiene una sensibilidad relativamente alta pero una especificidad relativamente baja y puede ser útil en pacientes con algunas enfermedades pulmonares preexistentes. Sin embargo, la ausencia de signos radiológicos de neumonía no puede excluir por completo una infección viral.
   • La ecografía pulmonar tiene evidencia de muy baja certeza que respalda su precisión diagnóstica, pero podría ser útil con la experiencia adecuada como una modalidad complementaria o alternativa (por ejemplo, en mujeres embarazadas o niños). La ecografía pulmonar se puede realizar en el punto de atención, pero requiere una mayor proximidad física del profesional al paciente durante un período más prolongado y requiere precauciones específicas de prevención y control de infecciones.
   • Se deberían considerar los diagnósticos diferenciales y las posibles complicaciones para cada caso específico (por ejemplo, angiografía por TC para tromboembolismo pulmonar, ultrasonido para derrames pleurales y afecciones cardíacas) al elegir la modalidad de imagen.
   • La elección debería hacerse a través de la toma de decisiones compartida que involucra al médico solicitante, al radiólogo y al paciente siempre que sea posible. Si es factible, se debería proporcionar al paciente información sobre la modalidad de imagen que se utilizará y la probabilidad de requerir procedimientos de imagen posteriores.
   • Cuando hay un deterioro clínico, se debería considerar el aspecto sistémico de la COVID-19, en particular las localizaciones cardíaca, cerebral, renal y gastrointestinal.
6. Informe FACME sobre el diagnóstico radiológico de la COVID-19 (6). En él se indica, entre otros aspectos, que la exploración radiológica no está indicada en pacientes con sospecha de COVID-19 y características clínicas leves o asintomáticos, a menos que estén en riesgo de progresión de la enfermedad (> de 65 años y comorbilidades tales como enfermedad cardiovascular, diabetes, enfermedad respiratoria crónica, hipertensión o inmunosupresión).
   • La obtención de imágenes está indicada para pacientes con COVID-19 con: Evidencia de empeoramiento del estado respiratorio.
   • Síntomas moderados a graves de COVID-19 independientemente de los resultados de la prueba diagnóstica de COVID-19 (en un entorno de alta probabilidad pretest de COVID-19 y factores de riesgo de progresión de la enfermedad).

   En un entorno con recursos limitados donde el acceso a la TC es restringido, la radiografía de tórax puede ser preferible para pacientes con COVID-19, a menos que las características de empeoramiento respiratorio justifiquen el uso de la TC.

   El papel de las pruebas de imagen en nuestro entorno no es tanto para el diagnóstico, como para evaluar la gravedad, detectar complicaciones o excluir patología alternativa.

7. Una revisión sistemática recopila los modelos de predicción publicados para diagnosticar COVID-19 en adultos ingresados (7).

Bibliografía

1.  Arevalo-Rodriguez I, Seron P, Buitrago-García D, Ciapponi A, Muriel A, Zambrano-Achig P, Del Campo R, Galán-Montemayor JC, Simancas-Racines D, Perez-Molina JA, Khan KS, Zamora J. Recommendations for SARS-CoV-2/COVID-19 testing: a scoping review of current guidance. BMJ Open. 2021 Jan 6;11(1):e043004. (Ver documento)
2. Molero JM. Pruebas diagnósticas microbiológicas de la infección por el SARS-CoV-2: utilidad en la clínica. Barcelona: semFYC ediciones; 2021.p.1-17.(Ver documento)
3.  Candel FJ, Barreiro P, San Román J et al. Recomendaciones sobre el uso de pruebas antigénicas en el diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2 en la segunda onda pandémica: actitud en distintos contextos clínicos. Rev Esp Quimioter 2020;33(6): 466-484. (Ver documento)
4. Casas-Rojo JM, Antón-Santos JM, Millán-Núñez-Cortés J, Lumbreras-Bermejo C, Ramos-Rincón JM, Roy-Vallejo E, Artero-Mora A, Arnalich-Fernández F, García-Bruñén JM, Vargas-Núñez JA, Freire-Castro SJ, Manzano-Espinosa L, Perales-Fraile I, Crestelo-Viéitez A, Puchades-Gimeno F, Rodilla-Sala E, Solís-Marquínez MN, Bonet-Tur D, Fidalgo-Moreno MP, Fonseca-Aizpuru EM, Carrasco-Sánchez FJ, Rabadán-Pejenaute E, Rubio-Rivas M, Torres-Peña JD, Gómez-Huelgas R; en nombre del Grupo SEMI-COVID-19 Network. Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19 in Spain: Results from the SEMI-COVID-19 Registry. Rev Clin Esp. 2020 Jul 19:S0014-2565(20)30206-X. (Ver documento)
5. Use of chest imaging in COVID-19: a rapid advice guide. Geneva: World Health Organization; 2020 (WHO/2019-nCoV/Clinical/Radiology_ imaging/2020.1). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. (Ver documento)
6. Indicaciones de Pruebas de Diagnóstico Radiológico ante la sospecha de infección por SARS-CoV-2. Recomendaciones FACME para el diagnóstico radiológico COVID-19. Versión mayo 2021. (Ver documento)
7. Locquet M, Diep AN, Beaudart C, Dardenne N, Brabant C, Bruyère O, Donneau AF. A systematic review of prediction models to diagnose COVID-19 in adults admitted to healthcare centers. Arch Public Health. 2021 Jun 18;79(1):105. (Ver documento)