Puntos claveLas intoxicaciones por metanol (MT) y etilenglicol (ET) son poco frecuentes pero extremadamente graves. La mortalidad oscila del 20 al 50% y la morbilidad supera el 50% en los supervivientes, que pueden sufrir secuelas neurológicas como ceguera, síndrome parkinsoniano y polineuropatía sensitiva axonal. La intoxicación por alguno de estos alcoholes tóxicos tiene un tratamiento antidótico eficaz, lo que requiere ingreso y tratamiento precoz en un Servicio de Medicina Intensiva (UCI), ya que el pronóstico es directamente dependiente de la rapidez con que se instaure el tratamiento específico.
La gravedad de estas intoxicaciones está causada por los ácidos generados en la metabolización de MT y ET, a través de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH): formaldehido y ácido fórmico en el caso del metanol; glicolato y oxalato, entre otros, en el etilenglicol. Estos metabolitos se acumulan en el organismo en las 12-24 horas posteriores a la intoxicación y son los responsables de la toxicidad. Además, ambas intoxicaciones pueden cursar con acidosis láctica como consecuencia de la inhibición de la citocromo-oxidasa mitocondrial (los metabolitos actúan como auténticas toxinas mitocrondriales), que impiden la respiración celular con la consiguiente generación de lactato.
Los antídotos (etanol y fomepizol) se unen selectiva y competitivamente a la ADH, vía enzimática común y necesaria en ambas intoxicaciones.
La ingesta de 15-30 ml de una solución al 100% de uno de estos agentes tóxicos desencadena una grave intoxicación que cursa con acidosis metabólica, incremento del hueco aniónico (> 16 mmol/l) y del hueco osmolar (> 25 mOsm/Kg).
Al tratamiento clásico de estas intoxicaciones con medidas de soporte, corrección de la acidosis metabólica, empleo de etanol y hemodiálisis (HD), se ha incorporado un nuevo antídoto, el fomepizol, que representa una opción diferente, válida y eficaz frente el uso del etanol.
El MT o alcohol metílico es una sustancia de uso industrial como disolvente en barnices, pinturas, fabricación de plásticos, material fotográfico, lacas, perfumes, colorantes, aditivos de la gasolina y como desnaturalizador del alcohol etílico. Se encuentra también el hogar formando parte de la composición de productos de limpieza, limpiacristales y del anticongelante de vehículos y como "alcohol de quemar" o "alcohol de madera". El MT puede ser también utilizado como sustituto del etanol en la fabricación de bebidas alcohólicas adulteradas, que dan origen a intoxicaciones con múltiples afectados. Se han descrito intoxicaciones por vía cutánea e inhalada pero la mayoría de los casos son por ingestión (accidental o con fines suicidas).
La ADH es la enzima fundamental en el metabolismo del tóxico. El MT se degrada a formaldehido y ácido fórmico (figura 1); estos metabolitos, como ya se ha señalado, se acumulan en el organismo en el transcurso de las 12-24 horas posteriores a la intoxicación y son los responsables de la toxicidad.
El formaldehído es muy tóxico, pero su vida media es corta y su papel en esta intoxicación es insignificante. El ácido fórmico, al contrario, tiene un papel muy relevante. Además de ser un ácido exógeno que contribuye poderosamente a la acidosis metabólica, también inhibe la citocromo-oxidasa mitocondrial (actúa como una toxina mitocondrial), que impide la respiración celular y genera hipoxia tisular: la respiración celular se hace entonces de forma anaeróbica y se produce lactato. La consecuencia es una severa hipoxia tisular, acidosis metabólica grave con hueco aniónico elevado y toxicidad ocular, triada característica de la intoxicación por MT.
El inicio de los síntomas puede ser precoz aunque suele presentarse entre 12 y 24 horas tras la ingesta. Alargan este periodo de tiempo la coingesta de etanol o de alimentos. La intoxicación por MT progresa clínicamente en relación con el grado de acidosis metabólica alcanzada.
En una primera fase aparece una mínima disminución de la actividad del SNC (un cuadro de embriaguez parecido a la intoxicación por etanol, pero sin el olor característico de éste), debilidad, sensación vertiginosa y molestias en el aparato digestivo (dolor abdominal, náuseas y vómitos). Tras un periodo de latencia que es asintomático, el intoxicado tiene vómitos, dolor abdominal, desorientación y alteraciones visuales con fotofobia, visión borrosa, midriasis bilateral hiporreactiva a la luz y ceguera ocasional con edema de papila en la exploración del fondo de ojo. En esta fase hay inestabilidad hemodinámica (hipotensión y arritmias), coma profundo y respiración de Kussmaul. El desarrollo de apnea y convulsiones aparece en la etapa final.
Las lesiones estructurales se producen a nivel de la retina (necrosis retiniana), de los ganglios basales del encéfalo (necrosis y hemorragia) y del tegmento pontino, ya que las neuronas de estas estructuras son especialmente sensibles a la toxicidad por alcoholes tóxicos. También está descrito el edema cerebral, afectación de la sustancia blanca subcortical, del cuerpo calloso e incluso hemorragia subaracnoidea. Las manifestaciones morfológicas de estas lesiones pueden ser objetivadas mediante tomografía computerizada (TC) y/o resonancia magnética (RM).
El diagnóstico de sospecha se realiza por los antecedentes, la clínica y los datos del laboratorio. Entre estos últimos, el inmediatamente accesible es la acidosis metabólica que es el hallazgo más característico, con disminución del bicarbonato, aumento del ácido láctico y del hueco aniónico. La acidosis, como se ha señalado, es consecuencia directa de la acumulación de ácidos exógenos y de la producción de lactato endógeno.
El pH es una de las principales constantes que debe mantener el organismo y resulta del equilibrio entre sustancias ácidas provenientes del metabolismo celular y la producción de bicarbonato por el riñón. La presencia de sustancias ácidas de origen externo, (en este caso ácido fórmico) desequilibra el metabolismo, descendiendo el pH. El ácido fórmico incrementa los valores tanto del hueco aniónico como del hueco osmolar.
HA= (Na + K) – (Cloro + Bicarbonato)
Valores normales: 8 – 16 mEq/L.
Un hueco aniónico o anion gap elevado implica desvío de la ecuación hacia el lado de los aniones positivos por consumo del bicarbonato y presencia de un ácido exógeno no medido.
Es el cálculo de la diferencia entre la osmolaridad sérica medida y la calculada. En la osmolaridad sérica medida, se incluye la contribución de sustancias osmóticamente activas (alcoholes y sus metabolitos) que no entran en el cálculo de la osmolaridad calculada. De esta forma un hueco osmolar elevado, implica presencia de sustancias osmóticamente activas externas a las sustancias del metabolismo interno normal.
HO= 2 x plasma [Na+] + [glucosa] /18 + BUN/2.8
Valores normales: 10-15 mOsm/L.
Confirma el diagnóstico de sospecha. Los niveles plasmáticos de metanol permiten calificar la gravedad de la intoxicación. Niveles de metanol > 0,2 g/L definen la intoxicación como grave; niveles > a 1g/L, son potencialmente letales. Se realizará también una analítica completa con hemograma, orina, coagulación, bioquímica, ECG y equilibrio acido-base arterial (preferiblemente).
Es prioritario el manejo de la vía aérea, ventilación y estabilización hemodinámica. Muchos pacientes graves hacen insuficiencia respiratoria (por coma y/o broncoaspiración), por lo que habrá que prever medidas de soporte respiratorio. No se debe olvidar que el tratamiento concomitante con etanol puede deprimir aún más el nivel de conciencia aumentando el riesgo de broncoaspiración y de hipoventilación alveolar.
Corregir la acidosis metabólica con bicarbonato sódico, preferentemente 1 molar, para mantener el pH > 7,20. Las dosis de bicarbonato necesarias pueden ser muy variables y su administración obliga a un control estricto de la kaliemia y la natremia. Hay que mantener una correcta hidratación del intoxicado sin forzar hipervolemia ni diuresis.
Los casos graves, con coma o convulsiones (estas últimas se tratarán con benzodiacepinas), pueden evolucionar con edema cerebral. Se adoptarán medidas preventivas de hipertensión endocraneal (restricción hidrosalina, cama a 45º). La posible indicación de una TC craneal, de un Doppler Transcraneal, o incluso, la colocación de un sensor de PIC, no debe retrasar la administración de los antídotos ni la hemodiálisis. La administración de folinato cálcico (Folidan?) o en su defecto ácido folínico (Lederfolin?) a altas dosis: 50 mg i.v. cada 4 horas (en 100 ml de suero glucosado) — durante 24 horas—, incrementa la degradación del ácido fórmico a h3O y CO2 y puede reducir la gravedad de las lesiones oculares. También se administrará piridoxina (vit B6) 100 mg/i.v./6h y tiamina (vit B1) 100 mg/i.v./día si el intoxicado es un alcohólico crónico. Si existe sospecha clínica de encefalopatía de Wernicke la dosis inicial de tiamina será de 1.000 mg.
Los enfermos acostumbran a llegar más de 2-3 horas después de la ingesta, por lo que los eméticos o el lavado gástrico ya no están justificados. El carbón activado y los catárticos son ineficaces y no deben administrarse.
Dado que la toxicidad del MT es secundaria a su metabolización (mediante la ADH) a ácido fórmico, es necesario, en los casos graves, inhibir esta enzima. Disponemos de dos opciones: a) Administrar etanol (alcohol etílico) como inhibidor competitivo del metanol frente a la ADH. Se considera que este bloqueo metabólico se consigue con valores plasmáticos de etanol entre 1 a 1,2 g/L (21,7 a 27,1 mmol/L); b) Administrar un inhibidor específico de la ADH, el fomepizol o 4-metil-pirazol (4-MP). Hay autores que actualmente consideran como primera opción el empleo de fomepizol, relegando al etanol para los casos en que no dispongamos de fomepizol.
Si hay criterios de indicación de estos antídotos, es muy importante iniciarlos cuanto antes, aunque no se tenga confirmación analítica de la presencia de metanol. Dichos criterios son los siguientes:
El etanol puede administrarse por vía oral o intravenosa. Sin embargo, la frecuente mala tolerancia por vía digestiva y el peligro de broncoaspiración, hacen que la vía intravenosa sea el método recomendado. En este caso se requiere una vía venosa central ya que la solución de alcohol absoluto disuelto al 10% en solución glucosada al 5%, es hiperosmolar (2.000 mOsm/kg).
En los casos en que se indique HD y durante la realización de la misma no debe interrumpirse la perfusión de etanol, antes al contrario, hay que doblar la velocidad de perfusion de etanol (o doblar la concentración) durante todo el tiempo que dure la HD.
Antes de suspender la perfusión de etanol se comprobará que el metanol en sangre es < 0'2 g/L (<20mg/dL) y el paciente mantiene un pH > 7,30 (exceso de base por encima de los - 5 mmol/L), sin necesidad de bicarbonato.
El fomepizol es un fármaco comercializado para administración parenteral, aunque se puede utilizar también por vía oral. Sin embargo, la frecuente intolerancia digestiva de los intoxicados por metanol o etilenglicol, aconseja su utilización por vía parenteral. Su unión a proteínas plasmáticas es baja y también su volumen de distribución (0,6–1 L/Kg). Se metaboliza en el hígado a través del P-450, con una cinética no-lineal. La eliminación renal es muy baja (aclaramiento < 0,02 mL/Kg/min). Su semivida de eliminación es de unas 5 horas, y se prolonga en la presencia de etanol. El fomepizol es hemodializable.
Son las siguientes:
Son las siguientes:
No se recomienda su administración durante el embarazo, por falta de información sobre sus riesgos. Se ignora también si se excreta a través de la leche materna. A pesar de su escasa utilización, se han descrito muchas reacciones adversas y efectos secundarios, pero pocos revisten gravedad:
El objetivo con el antídoto fomepizol es alcanzar concentraciones plasmáticas superiores a 0,8 µg/mL (10 mmol/L), a través de esta pauta:
Los criterios de suspensión del tratamiento con fomepizol son los mismos que si el antídoto utilizado es el etanol. En caso necesario (si no hay criterios para la suspensión), puede continuarse con 15 mg/kg/iv/12 horas, hasta conseguirlos. En pediatría se utilizan las mismas dosis. No es preciso monitorizar las concentraciones plasmáticas del antídoto.
Si el paciente requiere HD, dado que el fomepizol es dializable, se han propuesto dos alternativas:
La HD es la técnica más eficaz para aumentar la eliminación del metanol. Hay que tener en cuenta que el ácido fórmico es muy neurotóxico y que sus lesiones son irreversibles y la HD tiene capacidad extractiva tanto del metanol como del ácido fórmico por lo que puede prevenir la aparición de secuelas, al tiempo que contribuye a normalizar el medio interno (la adición de bicarbonato al líquido de diálisis puede ayudar a controlar la acidosis metabólica). Su inicio es muy urgente y si se reúnen criterios clínicos o biológicos de gravedad no es necesario esperar a disponer de la concentración plasmática de metanol para indicarla.
Todo paciente con sospecha razonable de haber ingerido más de 10-20 mL de metanol y que presenta alguno de los siguientes criterios:
La existencia de acidosis metabólica es muy importante para decidir la HD ya que si la ingesta de metanol o etilenglicol ha sido fraccionada o hace muchas horas que se ha producido, los tóxicos se habrán metabolizado (incluso con niveles indetectables en plasma) y el paciente estará acidótico por los metabolitos que son los realmente lesivos y letales. Un paciente acidótico debe dializarse aunque tenga < 0,1 g/L de metanol en sangre. La presencia de insuficiencia renal o hepática, refuerza la indicación de la HD. La HD suele ser de duración prolongada e inin¬terrumpida, hasta comprobar que el hueco aniónico es normal, que la acidosis se mantiene corregida sin ayuda de bicarbonato o que el nivel de metanol en sangre es < 0,1 g/L. A título orientativo se puede hacer el siguiente cálculo de duración de la HD en función de la metanolemia: 0,5 1 g/L, 4 horas de HD; 1 2 g/L, 5 horas de HD; 2 3 g/L, 6 horas de HD; 3 4 g/L, 7 horas de HD; 4 5 g/L, 8 horas de HD.
El uso de HD junto con la administración de etanol exige controles más frecuentes de etanolemia para mantener unos valores plasmáticos adecuados.
La hemofiltración venovenosa continua (HDFVVC), aunque con menor capacidad extractiva se ha empleado en pacientes inestables hemodinámicamente o cuando no se dispone de HD. La hemoperfusión con carbón activado es totalmente ineficaz.
El ET es un glicol incoloro, inodoro y de sabor dulce que se emplea como disolvente en pinturas, betunes y anticongelante en los radiadores de automóviles. La causa más frecuente de intoxicación es la ingesta accidental de anticongelante.
La ADH es la enzima fundamental en el metabolismo del tóxico. Los productos metabólicos del etilenglicol son glicolato y oxalato, entre otros, que se acumulan en el organismo en el transcurso de las 12 a las 24 horas posteriores a la ingesta del tóxico y son los responsables de la toxicidad. El glicolato también desacopla la respiración mitocondrial generando acidosis metabólica (láctica). Los cambios patológicos observados en el sistema nervioso central (SNC), riñones, pulmones, corazón, hígado, músculos y retina pueden ser debidos a depósitos intracelulares de cristales de oxalato cálcico (característico de esta intoxicación) que resulta de la formación de complejos de calcio con ácido oxálico (figura 2).
Figura 2. Sedimento urinario. Cristales de oxalato cálcico (flechas)
Se realizará también una analítica completa con hemograma, orina, coagulación, bioquímica, ECG y equilibrio acido-base arterial (preferiblemente).
El tratamiento de la intoxicación grave por ET contempla las mismas medidas que en el caso del MT: de soporte, antidóticas (etanol o fomepizol) y extractivas (HD). Los criterios clínicos y biológicos son suficientes para indicarlas, sin que sea imprescindible disponer de la concentración plasmática de ET. Existen, no obstante, algunos aspectos diferenciales que comentamos a continuación:
La escasez de órganos en nuestro país hace necesario recurrir a todas las posibilidades de obtención de donantes. En los últimos años se han publicado algunas series de casos que enfatizan sobre la utilidad del empleo de órganos procedentes de donantes cuya causa de muerte ha sido una intoxicación aguda. En nuestra opinión, estos trabajos merecen un análisis ya que esta vía se encuentra poco documentada en la bibliografía médica actual.
Naya et al (Nefrología 1999;19:434-42), describen que, de los 5.053 donantes registrados entre 1993 y 1997, 41 (0,8%) fueron por intoxicación aguda, 10 de los cuales eran por metanol. Se incluyen también otras intoxicaciones por fármacos, drogas de abuso, insecticidas y gases tóxicos. Se realizaron 20 trasplantes renales, con seguimiento de 15, de los cuales sólo uno presentó la pérdida de función del injerto al mes por rechazo agudo corticorresistente. Entre los donantes fallecidos por metanol, la supervivencia temprana del injerto fue similar a la referida con los trasplantes renales a partir de otro tipo de donantes. Los autores concluyen que se observó una menor supervivencia del injerto al mes del implante, sobre todo en los receptores de riñones procedentes de donantes fallecidos por intoxicación por monóxido de carbono, aunque su causa no parece relacionarse directamente con dicho tóxico. De todas formas, en el contexto de donantes fallecidos por intoxicación aguda por fármacos o tóxicos, la supervivencia del injerto fue del 86% al cabo de un mes y del 80% al año.
La serie de Caballero (Transplant Proc 1999;31:2591-2) es de 8 donantes fallecidos por intoxicación por metanol. Se trasplantaron 11 riñones y sólo uno se perdió por rechazo agudo, pero la pareja renal de este donante fue normofuncionante, teniendo una supervivencia del injerto de 4 años. Además, se trasplantaron tres hígados y dos corazones con buenas supervivencias de los órganos trasplantados a medio y largo plazo. Sólo un receptor cardiaco falleció por rechazo agudo del injerto.
En el año 2000 López-Navidad et al (Rev Esp Trasp 2000;69:198-208) publican una nueva serie con 16 donantes de órganos fallecidos por intoxicación aguda por metanol, confirmando que la supervivencia de los injertos y pacientes trasplantados con órganos procedentes de donantes fallecidos por metanol no difieren a corto y largo plazo de los trasplantes realizados con órganos de donantes fallecidos por otras causas. De Cabo et al (Med Clin (Barc) 2002;118:557-9) hacen referencia a dos donantes intoxicados por metanol. En ambos casos se pudieron trasplantar los 4 riñones, que fueron normofuncionantes.
En conclusión, los órganos procedentes de donantes fallecidos por intoxicación aguda por fármacos u otros tóxicos pueden ser empleados para la realización de trasplantes, siempre y cuando se descarte la presencia de un efecto tóxico directo o indirecto sobre el órgano. La evaluación de la función que presentan los órganos susceptibles de trasplante antes de la extracción, complementada con el aspecto macroscópico del órgano durante el acto quirúrgico deciden su aceptación final. Si se considera oportuno o se tiene dudas por factores de riesgo previos (enfermedad cardiovascular, diabetes o edad superior a los 60 años), se debe realizar una biopsia peroperatoria para completar el estudio de dicho órgano.