Son un grupo de medicamentos de naturaleza química heterogénea pero con un mecanismo de acción común: el bloqueo, fundamentalmente, de los receptores dopaminérgicos cerebrales D2. Son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas y por ello son también denominados antipsicóticos y antiesquizofrénicos.
Existen diversos grupos terapéuticos clasificados según variados criterios estructurales (fenotiacinas, tioxantenos, butirofenonas, etc), aunque actualmente se utiliza una división funcional de tipo clínico (típicos y atípicos) que resulta más práctica que las tradicionales Los típicos siguen un patrón farmacológico, terapéutico y yatrogénico similar al primer neuroléptico descubierto, la clorpromazina. Los atípicos, por contra, se desvían de forma significativa de dicho patrón, especialmente en lo relativo a la frecuencia de producción de reacciones adversas extrapiramidales. Tabla 1.
| Tabla 1.- Clasificación de los neurolépticos según su mecanismo de acción. Los típicos pueden ser de alta o baja potencia en función de su afinidad por los receptores D2 dopaminérgicos (lo cual determina la aparición de efectos extrapiramidales). Los atípicos, en su mayoría, inhiben la acción del receptor de la serotonina 5-HT2A y excepcionalmente producen síntomas extrapiramidales. (*) La tioridacina es particularmente tóxica para el SNC. | |||
| Neurolépticos | Potencia de bloqueo | Aparición de efectos clínicos adversos | |
|---|---|---|---|
| Típicos de baja potencia |
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Moderada afinidad por el receptor dopaminérgico D2 | Poca frecuencia de aparición. Bajo riesgo. |
| Típicos de alta potencia |
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Alta afinidad por el receptor dopaminérgico D2 | Aparición muy frecuente. Alto riesgo. |
| Atípicos |
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Gran afinidad por el receptor serotoninérgico 5-HT2A. (toxicicdad relacionada con este mecanismo) | Nulos o infrecuentes. |
Es muy importante considerar que las manifestaciones clínicas pueden aparecer tardíamente porque la absorción digestiva es lenta e irregular al estar alterada por la ingesta de alimentos y antiácidos.
Lo más frecuente es observar, en función de la dosis, es este síndrome, que produce disminución moderada del nivel de conciencia (sedación, letargia), midriasis, visión borrosa, agitación, delirio, alucinaciones, taquicardia sinusal, hipertensión arterial, ect) sin depresión respiratoria (es inusual que se produzca parada respiratoria), tono muscular y reflejos conservados e incluso presencia de hipertonía y respuestas exaltadas. Las fasciculaciones y las mioclonias son particularmente frecuentes con tioridazina.
Sólo las grandes sobredosis o las asociaciones con otros psicofármacos producen manifestaciones relacionadas con afectación severa del sistema nervioso central (SNC) y el sistema cardiovascular: coma, hipotensión (por bloqueo alfaadrenérgico) junto con taquicardia compensadora; trastornos de la conducción y arritmias similares a las generadas por la intoxicación por antidepresivos cíclicos (inversión de onda T, alargamiento del QRS –sobre todo con tioridacina-, prolongación del intervalo QT –es lo primero en aparecer-, arritmias ventriculares, etc.). Con frecuencia los pacientes que despiertan de un coma lo hacen con temblores, mioclonias y disartria, que pueden durar 3-4 días.
Además de en una intoxicación aguda, este síndrome puede aparecer como consecuencia del consumo crónico o incluso esporádico de neurolépticos y ha de sospecharse en todo paciente en alguna de las anteriores circunstancias, sobre todo si hay factores predisponentes como haber tenido un episodio previo, estados de agitación o deshidratación, infección activa, uso de anticolinérgicos, tratamiento con litio, enfermedad de Parkinson, etc),.
Se expresan en la tabla 2. Se establece con los 3 criterios mayores o con sólo 2 mayores y 3 ó 4 menores (Levinson).
| Tabla 2. Criterios diagnósticos del SNM. | |
| Criterios diagnósticos mayores | Criterios diagnósticos menores |
|---|---|
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Los test cualitativos en orina pueden confirmar la presencia de neurolépticos, pero tienen poco valor pronóstico. En algunos casos, puede haber reacción cruzada con los antidepresivos cíclicos. La medición de los niveles plasmáticos no se correlacionan adecuadamente con los síntomas y signos clínicos (se degradan por un metabolismo hepático complejo que da lugar a múltiples compuestos activos), por lo que no nos sirve de guía terapéutica. Hay que valorar siempre la posibilidad de co-intoxicaciones por otros fármacos, especialmente psicotrópicos, así como alcohol, analgésicos, ácido valproico y lítio.
Las medidas generales (monitorización, toma de constantes vitales y temperatura, ECG, etc) y de apoyo a funciones vitales (cardiovascular, respiratoria y SNC) permiten la supervivencia de la gran mayoría de los enfermos con intoxicación aguda. Hay que realizar una analítica completa que incluya hemograma, coagulación, bioquímica general con iones, gasometría y radiología torácica. La ausencia de alteraciones ECG típicas no excluye la intoxicación por estos fármacos.
Intoxicaciones leves o moderadas en las que predomina el síndrome anticolinérgico. En estas sobredosis se debe realizar descontaminación digestiva con las medidas habituales de lavado gástrico (LG) y administración de dosis única de carbón activado (25 gramos) antes de retirar la sonda nasogástrica. Si el cuadro anticolinérgico es más florido se recomienda dar una segunda dosis de carbón activado. El LG se puede realizar hasta transcurridas 6 ó 12 horas, ya que la acción anticolinérgica retrasa el vaciado gástrico.
Fisostigmina o eserina. El antídoto específico fisostigmina o eserina (Antilirium®, ampollas con 1 mg) que no se debe confundir con la prostigmina o neostigmina que no atraviesa la barrera hematoencefálica, es el fármaco a utilizar en aquellos pacientes en los que predomina la afectación anticolinérgica grave del SNC (agitación, delirio, alucinaciones, coma). pero sin compromiso cardiovascular. Es decir, su uso ha de estar siempre justificado por los importantes efectos secundarios que la fisostigmina tiene: bradicardia e hipotensión y, excepcionalmente, también puede desencadenar broncoespasmo y convulsiones. Como es lógico está contraindicada en pacientes bradicárdicos e hipotensos o con trastornos de conducción en el ECG. Se administra por vía iv, bolus de 1 mg en 5 minutos, repetibles cada 5 minutos hasta obtener respuesta (máximo 8-10 mg). Si se obtiene respuesta, hay que tener en cuenta que al cabo de 30-60 minutos el cuadro anticolinérgico puede recidivar, por lo que se optará por administrarán nuevos bolus (si esta circunstancia se produce) o se instaurará una perfusión continua de unos 2 mg/hora aproximadamente.
Cuadros graves con afectación severa del sistema nervioso central (SNC) y el sistema cardiovascular. En caso de hipoxia se debe administrar oxigenoterapia y valorar la necesidad de ventilación mecánica. La agitación y las convulsiones pueden tratarse con benzodiacepinas, principalmente diacepam intravenoso, aunque suelen ser muy breves y no precisarlo, pero en caso de estatus refractario se recomienda sedación, intubación y perfusión de propofol. La hipotensión suele responder adecuadamente a la administración de fluidoterapia, (suero salino isotónico o ringer lactato), con control de presión venosa central (PVC). Una vez reconstituido el volumen intravascular, si persiste la hipotensión hay que valorar el empleo de aminas vasoactivas, preferentemente noradrenalina (la dopamina es inefectiva por ser agonista indirecto).
La prolongación del QTc no requiere tratamiento específico salvo la corrección de posibles causas precipitantes como hiponatremia e hipomagnesemia. Las arritmias, se parecen en muchos casos a las inducidas por antidepresivos cíclicos, y se tratan con alcalinización mediante bicarbonato sódico que, además, es efectivo para tratar los trastornos de la conducción y la hipotensión, aunque no se conoce bien su mecanismo de acción.
Se consigue mediante perfusión, de bicarbonato sódico 1/6 molar (500 ml/6 ó 12h), con el objetivo de que el paciente alcance y/o mantenga un pH por encima de 7,45 (idealmente de +7,50). Hay autores que, en función del estado clínico y las alteraciones electrocardiográficas, recomiendan iniciar un proceso rápido de alcalinización con una infusión (en varios minutos) de bicarbonato sódico hipertónico (1 molar; 1-2 mEq/kg.de peso) o 100 ml (100 mEq) en 60 minutos, que puede ir repitiendo hasta que el pH alcance 7,55, o el exceso de bases sea superior a + 10 mEq/L, o el sodio plasmático supere los 150 mEq/L, en cuyo caso debe suspenderse. Intente no sobrepasar los 250 ml (250 mEq de bicarbonato molar) cada 6 horas. Aporte además glucosa (glucosado al 5%, 500 ml/6h) y ClK (unos 10-20 mEq/6h) y recuerde que esta alcalinización puede provocar sobrecarga salina (edema pulmonar y cerebral), una intensa hipopotasemia, alcalosis metabólica e hipoventilación. Este tratamiento alcalinizante debe ser continuado hasta unas 12-24 horas después de la normalización del ECG.
En los pacientes con arritmias hay que considerar que los antiarritmicos de clase IA, IC y III (quinidina, procainamida, disopiramida, propafenona, flecainida, amiodarona, bretilio y sotalol) pueden agravar la cardiotoxicidad por lo que no deben utilizarse y que la taquicardia ventricular tipo "torcidas de puntas" requiere perfusión de sulfato de magnesio o isoproterenol como segunda opción. Puesto que la mayoría de los neurolépticos tienen un gran volumen de distribucion y alta unión a proteínas plasmáticas, ni la hemodialisis ni hemoperfusion están justificadas.
Los síntomas parkinsonianos responden a fármacos anticolinérgicos antiparkinsonianos como el biperidilo im o iv (5 mg inicialmente vía iv administrados en 30 minutos, que pueden repetirse hasta un máximo de 20 mg/día), posteriormente se puede pasar a la vía oral. En el caso de la acatisia se podrá añadir loracepam (2 mg/8h), y propanolol (10-20 mg/8h).
El tratamiento es de soporte general, hidratación (el enfermo siempre está deshidratado) y control de la temperatura con refrigeración externa y/o antitérmicos (aunque son poco eficaces y hemos de evitar los salicilatos), junto a medidas profilácticas de la neumonía por aspiración, que es la complicación pulmonar más grave.
Podemos administrar bicarbonato tanto para corregir la frecuente acidosis láctica como para prevenir la insuficiencia renal por rabdomiólisis. Se debe monitorizar la función renal, ya que el fracaso renal agudo es una de las complicaciones más frecuentes y suspender la administración de cualquier neuroléptico, anticolinérgicos, IMAO, simpaticomiméticos o succinilcolina.
El dantroleno es un derivado de la hidantoína que actúa bloqueando la liberación del calcio del retículo sarcoplásmico, lo que se traduce en una disminución de la contracción del músculo esquelético. No está relacionado ni química ni estructuralmente con otros relajantes musculares. Es el fármaco de elección en la profilaxis y tratamiento de la hipertermia maligna (HM), así como uno de los principales en el síndrome neuroléptico maligno (SNM).El nombre comercial es DANTRIUM®, que se obtiene a través del Ministerio de Sanidad y Consumo como medicamento extranjero.
Cada vial contiene 20 mg de producto liofilizado que se suministra junto con 3 gramos de manitol e hidróxido sódico en cantidad suficiente para conseguir un pH de 9,5, al reconstituir con 60 ml de agua bidestilada esteril y apirógena (no emplear suero glucosado ni fisiológico, para evitar la precipitación). No se mezclará con ninguna otra medicación (la asociación con antagonistas del calcio es particularmente peligrosa por la hiperkaliemia y los trastornos cardiovasculares que pueden originarse). El dantroleno debe estar protegido de la luz, tanto cuando está almacenado como cuando se perfunde y se ha de administrar antes de las 6 horas posteriores a su reconstitución tras cerciorarse de la ausencia de turbidez y precipitados. La dosis habitual es de 1 mg/Kg/iv cada 6 horas. En casos particularmente graves, la dosis puede aumentarse hasta los 2'5 mg/Kg cada 6 horas. En casos de hipertermia maligna severa se pueden alcanzar hasta 10 mg/Kg. Se administra por vía iv a un ritmo de unos 20 mg cada 15 minutos. Debemos utilizar una vena central, por al ser una solución hiperosmolar y muy alcalina, con el consiguiente riesgo de tromboflebitis y de necrosis del tejido adyacente en caso de extravasación. La duración del tratamiento viene marcada por la evolución del paciente. Se ignora si hay riesgo teratógeno.
Para el tratamiento también se han utilizado agonistas dopaminérgicos como bromocriptina, levodopa o amantadina como terapia única o asociadas a dantroleno. Los efectos indeseables que se presentan con más frecuencia tras la administración de dantroleno son hepatotoxicidad y debilidad causada probablemente por su efecto sobre el músculo esquelético. Con frecuencia al empezar el tratamiento aparecen euforia, mareos, somnolencia y fatiga, aunque de forma transitoria.
| Fármacos | Dosis usual adultos (mg) | Volumen distribuición (L/Kg) | Vida media (horas) | Unión a proteínas plasmáticas (%) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Neurolépticos típicos baja potencia | Clorpromacina | 100-800 | Alto | 18-30 | Alta |
| Prometacina | 25-50 | Alto | 9-16 | Alta | |
| Flufenacina | 0,5-20 | Alto | 13-58 | Alta | |
| Perfenacina | 8-64 | Alto | 8-12 | Alta | |
| Proclorperacina | 10-150 | Alto | 17-27 | Alta | |
| Mesoridacina | 100-400 | Bajo | 2-9 | Alta | |
| Tioridacina | 200-800 | Alto | 26-36 | Alta | |
| Clorprotixeno | 30-300 | Alto | 8-12 | No documentado | |
| Neurolépticos típicos alta potencia | Droperidol | 1,25-30 | Bajo | 2-10 | Alta |
| Haloperidol | 1-20 | Alto | 14-41 | Alta | |
| Pimozida | 1-20 | Alto | 28-214 | Alta | |
| Trifluoperazina | 4-50 | No documentado | 7-18 | Alta | |
| Tiotixeno | 5-30 | No documentado | 12-36 | Alta | |
| Neurolépticos atípicos | Amisulpiride | 50-200 | Bajo | 2-10 | Alta |
| Raclopride | 3-6 | Bajo | 14-41 | Alta | |
| Remoxipride | 150-600 | Bajo | 28-214 | Alta | |
| Sulpiride | 200-1200 | Bajo | 7-18 | Alta | |
| Clozapina | 5-30 | Bajo | 12-36 | Alta | |
| Loxapina | 5-30 | No documentado | 12-36 | Alta | |
| Olanzapina | 5-30 | Alto | 12-36 | Alta | |
| Quetiapina | 5-30 | Bajo | 12-36 | Alta | |
| Risperidona | 5-30 | Bajo | 12-36 | Alta | |
| Sertindole | 5-30 | Alto | 12-36 | Alta | |
| Ziprasidona | 5-30 | Bajo | 12-36 | Alta | |
| Aripiprazola | 5-30 | Bajo | 12-36 | Alta |
En general, estos fármacos tienen un índice terapéutico relativamente alto, y por tanto, son relativamente seguros, pero un motivo frecuente de consulta en Urgencias se da en pacientes que presentan efectos secundarios, como cuadros extrapiramidales de muy variada sintomatología (sobre todo con neurolépticos típicos de alta potencia), reacciones distónicas agudas (espasmos musculares, crisis oculogiras, tics mandibulares, tortícolis), parkinsonismos (acinesia, temblor, salivación), agitación motora, discinesias múltiples, etc.
| Fármacos | Manifestaciones sistema nervioso central | Antagonización receptores α1 adrenérgicos: hipotensión | Antagonización muscarínica: efectos anticolinérgicos centrales y periféricos | Bloqueo de los canales de Sodio: alargamiento QRS; depresión miocárdica | |
|---|---|---|---|---|---|
| Neurolépticos típicos baja potencia | Clorpromacina | Somnolencia, coma, depresión respiratoria, hipertermia, convulsiones, síntomas extrapiramidales, síndrome anticolinérgico central | Alto | Alto | Alto |
| Flufenacina | Somnolencia, coma, depresión respiratoria, hipertermia, convulsiones, síntomas extrapiramidales, síndrome anticolinérgico central | Nulo | Nulo | Bajo | |
| Perfemacina | Somnolencia, coma, depresión respiratoria, hipertermia, convulsiones, síntomas extrapiramidales, síndrome anticolinérgico central | Bajo | Nulo | Bajo | |
| Mesoridacina | Somnolencia, coma, depresión respiratoria, hipertermia, convulsiones, síntomas extrapiramidales, síndrome anticolinérgico central | Alto | Alto | Alto | |
| Tioridacina | Somnolencia, coma, depresión respiratoria, hipertermia, convulsiones, síntomas extrapiramidales, síndrome anticolinérgico central | Alto | Alto | Alto | |
| Neurolépticos típicos alta potencia | Haloperidol | Id. | Nulo | Nulo | Bajo |
| Pimozida | Id. | Bajo | Nulo | Bajo | |
| Trifluoperazina | Id. | Bajo | Nulo | Bajo | |
| Neurolépticos atípicos | Aripiprazola | Id. | Alto | Nulo | Nulo |
| Clozapina | Id. | Alto | Alto | Nulo | |
| Olanzapina | Id. | Alto | Alto | Nulo | |
| Quetiapina | Id. | Alto | Alto | Bajo | |
| Remoxipride | Id. | Nulo | Nulo | Nulo | |
| Risperidona | Id. | Alto | Nulo | Nulo | |
| Sertindole | Id. | Alto | Nulo | Nulo | |
| Ziprasidona | Id. | Alto | Nulo | Nulo |