Preevid

En base a la información recopilada son varios los datos de laboratorio que se muestran significativamente diferentes entre los pacientes con un cuadro grave de COVID-19 y los pacientes con formas no graves de la enfermedad. No obstante, en la mayoría de los documentos se identifican como principales predictores de la gravedad de la COVID-19, el dímero D elevado y la linfopenia (que además se asocian a mayor mortalidad); otros a destacar serían la LDH, la trombocitopenia, la proteína C reactiva y la ferritina.

1) La información que aportan sumarios de evidencia y documentos de consenso sobre COVID-19:

En el documento de información científico-técnica del Ministerio de Sanidad⁽¹⁾, actualizado el 4 de abril, se describen los hallazgos de laboratorio y su posible relación con la mayor gravedad de los casos de COVID-19. Se comenta que entre los parámetros medidos en el momento del ingreso, junto con la edad y la comorbilidad, también pueden predecir la mortalidad el índice SOFA (por sus siglas en inglés de “Sequential Organ Failure Assessment” [ver abajo]*; odds ratio [OR]: 5,65; IC 95%: 2,61–12,23; p<0,0001), y el dímero D mayor de 1 microg/mL (OR: 18,42; IC 95%: 2,64–128,55; p=0,0033).

En la guía provisional de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC)⁽²⁾, actualizada el 3 de abril, se indica igualmente que la edad es un importante factor de riesgo para enfermedad grave, complicaciones y muerte y que los casos de muerte también fueron mayores para los pacientes con comorbilidades. En cuanto a los hallazgos de laboratorio destaca que linfopenia, neutrofilia, niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), lactato deshidrogenasa (LDH) elevada, proteína C reactiva elevada y niveles elevados de ferritina pueden estar asociados con una mayor gravedad de la enfermedad y que además el dímero D elevado y la linfopenia se han asociado con mortalidad.

El sumario de evidencia de BMJ Best Practice⁽³⁾ establece que los factores asociados con la progresión de la enfermedad y un peor pronóstico incluyen edad avanzada, antecedentes de tabaquismo, temperatura corporal máxima al ingreso, insuficiencia respiratoria, disminución significativa del nivel de albúmina sérica y proteína C reactiv a significativamente elevada. Añade que la trombocitopenia se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad, y puede ser útil como indicador clínico para controlar la progresión de la enfermedad y que otros factores asociados con un mal pronóstico incluyen una puntuación más alta en el índice SOFA*y un nivel de dímero D > 1 mg/L.

Y el sumario de evidencia de Uptodate sobre la COVID-19⁽⁴⁾ enumera como hallazgos de laboratorio que se han asociado con peores resultados clínicos: la linfopenia; las enzimas hepáticas elevadas; la elevación de LDH; la elevación de marcadores inflamatorios elevados (proteína C reactiva, ferritina); el dímero D elevado (> 1 mcg / mL); un elevado tiempo de protrombina (PT); la troponina elevada; la creatina fosfoquinasa (CPK) elevada ; y el daño renal agudo. Como en otros los documentos destaca el sumario que se observó una disminución progresiva en el recuento de linfocitos y un aumento del dímero D en los pacientes que no sobrevivieron en comparación con el mantenimiento de niveles más estables en los pacientes que no murieron.

2) En una pregunta clínica realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano se evalúa de forma concreta el valor pronóstico del dímero D⁽⁵⁾. Los autores recopilaron los datos que aportan series de pacientes con COVID-19 que describen qué datos analíticos se asocian con la gravedad de la enfermedad  y, tras la revisión de cinco estudios, en los que se ofrecieron valores de D-dímero tanto para pacientes con una evolución leve como grave de la enfermedad, concluye, que:

• En las series principales de pacientes con COVID-19 publicadas hasta la fecha, los pacientes con peor pronóstico han mostrado niveles de D-dímero mucho más altos que los pacientes con enfermedad menos grave.
• En una serie de pacientes un valor de D-dímero en el momento del ingreso mayor de 1,0 mg/L fue uno de los principales factores de mal pronóstico.
• En estos estudios también se ha observado un mayor PT entre los pacientes más graves.

También llegan a la conclusión de que el dímero D está asociado con la gravedad de la COVID-19 los autores de un análisis agrupado (pendiente de publicar como editorial)⁽⁶⁾: los autores comentan que de la revisión realizada se obtiene que los valores del dímero D son más altos en pacientes con COVID-19 grave que en aquellos con formas más leves y, por lo tanto, la medición del dímero D puede estar asociada con la evolución hacia un peor cuadro clínico.

Igualmente, una revisión sistemática (“preprint”)⁽⁷⁾ que incluyó 32 estudios y un total de 4.789 pacientes, detectó varios factores que contribuyen a un peor resultado, incluida la vejez, el sexo masculino, la presencia de enfermedades subyacentes y algunos hallazgos anormales de laboratorio, como un valor elevado de dímero D. Además señala que algunos estudios sugieren que la linfopenia y la trombocitopenia en pacientes con COVID-19 también están asociadas con peores resultados clínicos.

3) Tras la búsqueda en las bases de datos disponibles se seleccionan otras 2 revisiones sistemáticas^(8,9) y dos estudios observacionales^(10,11) (todos pendientes de evaluación para publicación) que se considera aportan información adicional:

• Una de las revisiones sistemáticas⁽⁸⁾, sobre factores de riesgo para COVID-19 grave, incluyó 20 estudios observacionales con 4.062 pacientes. Respecto a los hallazgos de laboratorio, la revisión observa que en pacientes graves aumentó el recuento de glóbulos blancos (diferencia de medias ponderada [DMP] = 1,76 [0,31, 3,22]), mientras que la proporción de linfocitos disminuyó (DMP = -0,42 [-0,52, -0,33]). En comparación con pacientes no graves, los pacientes graves tenían mayores niveles de ALT, AST y bilirrubina total (BT) (ALT: DMP = 16,97 [2,18, 31,76]); AST: DMP = 20,60 [6,81, 34,40]; BT: DMP = 3,93 [2,01, 5,86]), pero no hubo diferencias en el valor de creatinina, albúmina o en el recuento de neutrófilos). Con respecto a la proteína C reactiva y la procalcitonina (PCT), en los pacientes con enfermedad sus valores fueron más elevado que en los no graves (proteína C reactiva: diferencia de medias estandarizada [DME] = 2,11 [0,71, 3,51]; PCT: DMP = 0,16 [0,04, 0,28]). Además, el estudio encontró que, en comparación con pacientes no graves, la LDH, la CPK y el dímero D aumentaron más significativamente en pacientes graves (LDH: DME = 2,0 [1,20, 2,80] , CPK: DMP = 23,55 [17,08, 30,02], dímero D: DMP = 0,67 [0,02, 1,32]).
• En la otra revisión sistemática⁽⁹⁾, realizada con el objetivo de describir los factores pronósticos de la COVID-19, se analizaron 30 estudios observacionales que incluyeron 53.000 pacientes. Se extrajeron para el metanálisis los datos clínicos y de laboratorio de 26 estudios, que incluían 1.374 pacientes graves y 4.326 pacientes no graves. En términos de resultados de laboratorio, hubo diferencias obvias entre los casos graves y no graves en el recuento de plaquetas (diferencia de medias [DM] = -30,654 × 10⁹ /L; IC 95%: -38,7 a -22,61; n = 8), en el recuento de linfocitos (DM = - 0,376 × 10⁹ / L; IC 95%: -0,467 a -0,285; n = 11), LDH (DM = 150.702 U / L; IC 95%: 82.569 a 218.836; n = 5), en el valor del dímero D (DM = 0,715 mg / L; IC 95%: 0,562 a 0,868; n = 7) y de la proteína C reactiva (DM = 30.395 mg / L; IC 95%: 20.006 a 40.784; n = 10). Se calcularon las OR  para varios índices, incluyendo linfocitopenia (OR = 4,23; IC 95%: 3,03-6,03), trombocitopenia (OR = 2,84; IC 95%: 2,00-4,04), dímero D elevado (OR = 3,17; IC 95 %: 1,86-5,41) y proteína C reactiva elevada (OR = 4,23; IC 95%: 2,94-6,08).
• En una amplia series de casos⁽¹⁰⁾, realizada en New York, se evaluaron los factores asociados a hospitalizción y enfermedad grave en 4.103 pacientes con COVID-19, de los cuales 1.999 (48,7%) fueron hospitalizados y 650 de ellos experimentaron una forma grave de la enfermedad. Los factores asociados con la evolución a enfermedad grave fueron la saturación de oxígeno al ingreso < 88% (OR 6,99; IC 95%: 4,5 -11,0), y valores en la primera análitica de  dímero D > 2.500 ng/mL  (OR 6,9; IC 95%: 3,2 -15,2), ferritina > 2.500 ng/mL (OR 6,9; IC 95%: 3,2-15,2), y proteína C reactiva > 200 mg/L  (OR 5,78; IC 95%: 2,6 -13,8).
• Y los autores de un estudio retrospectivo multicéntrico⁽¹¹⁾ elaboran, con los datos de una pequeña muestra de pacientes (208 pacientes con COVID-19, de los cuales 40 [19,2%] mostraron deterioro progresivo de su condición clínica durante el período de observación), una escala de predicción de riesgo de empeoramiento de la COVID-19 (puntuación CALL). Para su desarrollo los autores compararon las características clínicas del grupo de pacientes que permaneció estable y del grupo con deterioro progresivo. La edad, la presencia de comorbilidad, el recuento de linfocitos, y los valores de dímero D y LDH fueron significativamente diferentes entre ambos grupos  pero en el análisis multivariado se observó que la comorbilidad (hazard ratio [HR] 3,9; IC 95% 1,9 -7,9), la edad > 60 años (HR 3,0; IC 95% 1,4 - 6,0), el recuento de linfocitos ≤ 1,0 × 10⁹ / L (HR 3,7; IC 95% 1,8 - 7,8), la LDH 250 - 500 U / L (HR 2,5; IC 95% 1,2 - 5,2) y la LDH > 500 U / L (HR 9,8; IC 95% 2,8 - 33,8) eran factores independientes de alto riesgo para el empeoramiento de la COVID-19. Y para facilitar el uso clínico de esta información, se estableció el modelo de predicción denominado CALL (comorbilidad, edad, linfocitos y LDH), con una puntuación de 4 a 13 puntos. Las puntuaciones de CALL se clasificaron en 3 niveles de riesgo de acuerdo con sus probabilidades de evolución a mayor graved: aquellos con 4-6 puntos tenían menos del 10% de probabilidades de empeoramiento; con  7-9 puntos tenían entre un 10% y un 40 % de probabilidades de empeoramiento; y con 10-13 puntos la probabilidad de empeoramiento era elevada (> 50%). Usando un valor de corte de 6 puntos, los valores predictivos positivos (IC 95%) fueron 50,7% (38,9% - 62,4%) y los valores predictivos negativos (IC 95%) fueron 98,5% (94,7% - 99,8%); los cocientes de probabilidad positivo y negativos fueron 4,31 (3,20 - 5,80) y 0,06 (0,02 - 0,20), respectivamente.

*Índice SOFA: Escala pronóstica de evaluación de fallo orgánico secuencial que se compone de la suma de la puntuación obtenida tras la valoración de seis órganos o sistemas (sistema nervioso central, respiratorio, hepático, renal, cardiovascular y coagulación).